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      癌癥可以改變中性粒細(xì)胞的行為 影響它們支持腫瘤的生長(zhǎng)
      
			
      
				2019-01-22 19:26:00
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      猶他大學(xué)亨茨曼癌癥研究所(HCI)的科學(xué)家說(shuō)，他們對(duì)不同類型肺部腫瘤周圍的微環(huán)境以及這些復(fù)雜的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)如何最終影響治療反應(yīng)有了新的見(jiàn)解。他們的研究(“定義譜系的轉(zhuǎn)錄因子SOX2和NKX2-1決定肺癌細(xì)胞的命運(yùn)并塑造腫瘤免疫微環(huán)境”)發(fā)表在《免疫》雜志上。
      

      癌癥可以改變中性粒細(xì)胞的行為 影響它們支持腫瘤的生長(zhǎng)
      

      非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要類型——鱗狀細(xì)胞癌和腺癌——具有獨(dú)特的免疫微環(huán)境。我們?cè)谵D(zhuǎn)錄因子Sox2過(guò)表達(dá)的基礎(chǔ)上建立了鱗狀非小細(xì)胞肺癌的基因模型，Sox2是肺基底細(xì)胞的命運(yùn)，也是腫瘤抑制因子Lkb1 (SL小鼠)缺失的標(biāo)志。SL腫瘤再現(xiàn)了人類鱗狀非小細(xì)胞肺癌的基因表達(dá)和免疫浸潤(rùn)特征;這些特征包括腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANs)的富集和NKX2-1表達(dá)的減少。NKX2-1是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它指定肺泡細(xì)胞的命運(yùn)。在kras驅(qū)動(dòng)的腺癌中，Sox2的錯(cuò)誤表達(dá)或Nkx2-1的缺失導(dǎo)致TAN的招募。
      

      TAN的補(bǔ)充涉及到sox2介導(dǎo)的趨化因子CXCL5的生成。在SL小鼠中缺失Nkx2-1 (SNL)表明，Nkx2-1通過(guò)抑制腺鱗向鱗狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化來(lái)抑制sox2驅(qū)動(dòng)的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生。在SNL小鼠中，曬黑素的減少減少了鱗狀細(xì)胞瘤，這表明曬黑素促進(jìn)了鱗狀細(xì)胞的命運(yùn)。因此，確定譜系的轉(zhuǎn)錄因子決定腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而可能影響腫瘤的性質(zhì)。
      

      “我們?cè)噲D弄清楚為什么肺癌類型的免疫微環(huán)境是不同的，”特魯?shù)?middot;奧利弗博士說(shuō)。“我們知道不同種類的腫瘤細(xì)胞與不同種類的免疫細(xì)胞相互作用，這些免疫細(xì)胞具有幫助或傷害腫瘤的功能。”本質(zhì)上，腫瘤讓這些免疫細(xì)胞為它們做臟活。我們注意到，在小鼠和人類中，一些臨床認(rèn)為在同一保護(hù)傘下的腫瘤在許多方面是不同的，這是以前所不了解的。最引人注目的是，不同類型的肺腫瘤吸收不同類型的免疫細(xì)胞。
      

      奧利弗利用實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的小鼠模型，以及先進(jìn)的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞在不同類型肺癌中發(fā)揮作用的線索。在人類和其他生物體中，中性粒細(xì)胞是人體對(duì)傷害的第一反應(yīng)。中性粒細(xì)胞存在于傷口等創(chuàng)傷部位，是機(jī)體對(duì)抗腫瘤的先天反應(yīng)的一部分。此前已有研究表明，肺癌預(yù)后不良和肺癌免疫治療反應(yīng)不良與嗜中性粒細(xì)胞水平高有關(guān)。
      

      “中性粒細(xì)胞的大量存在與免疫治療的不良反應(yīng)之間的聯(lián)系意味著，中性粒細(xì)胞可能成為科學(xué)家開(kāi)發(fā)新療法的目標(biāo)，以幫助那些對(duì)現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳的人，”奧利弗博士建議說(shuō)。她發(fā)現(xiàn)腫瘤改變了中性粒細(xì)胞的行為，導(dǎo)致它們的正常功能受到抑制，并影響它們以支持腫瘤生長(zhǎng)的方式活動(dòng)。
      

      奧利弗博士實(shí)驗(yàn)室的博士生古爾坎·莫拉奧格魯(Gurkan Mollaoglu)主持了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)工作。Mollaoglu說(shuō):“研究癌細(xì)胞如何改變環(huán)境，使其對(duì)癌癥更有利，既具有挑戰(zhàn)性，也令人興奮。”“我們?cè)谶@里開(kāi)發(fā)的小鼠模型是反映人類腫瘤許多特征的強(qiáng)大工具。通過(guò)這些模型，我們展示了癌細(xì)胞是如何改變它們的微環(huán)境的，而微環(huán)境的改變反過(guò)來(lái)又是如何有利于癌細(xì)胞的。
      

      在接下來(lái)的工作中，奧利弗博士和她的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃描述中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的幫助，以及改變中性粒細(xì)胞是否可以改善肺癌治療的反應(yīng)。
      
			

			
        
      
			
      
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