阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)的科學家報告說，癌癥藥物vorinostat、belinostat和panobinostat可能被重新用于治療由人類乳頭瘤病毒(HPVs)引起的感染。

目前存在針對HPV感染的高效疫苗，包括最近批準的Gardasil 9，該疫苗對已知的9種可導致宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌以及生殖器疣的HPV基因型進行免疫。但是這種疫苗需要在人變得性活躍之前接種，因為它對現(xiàn)有的HPV感染沒有治療效果。

UAB生物化學和分子遺傳學助理教授、vorinostat研究(“vorinostat，一種泛hdac抑制劑，可消除HPV-18的DNA擴增”)的主要作者N. Sanjib Banerjee博士說:“目前迫切需要安全、有效和廉價的治療藥物。”

UAB的Louise Chow博士和Thomas Broker博士的實驗室發(fā)現(xiàn)，HPV感染的發(fā)展依賴于上皮細胞向全層鱗狀上皮細胞的分化。此外，HPV在這些分化細胞中重新激活宿主DNA復制，使復制蛋白和底物可用于支持病毒DNA擴增。

hpv引起上皮細胞增生疾病。高?；蛐蛯︷つど掀ぜ毎某掷m(xù)感染可發(fā)展為高度發(fā)育不良和癌癥。病毒轉(zhuǎn)錄和蛋白活性與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；?HDACs)的調(diào)控密切相關，這兩種酶能重塑染色質(zhì)并調(diào)節(jié)基因表達。HDACs對于重新建模和修復復制染色質(zhì)也至關重要，以支持復制叉的進展。因此，vorinostat (suberoylanilide hydroximic acid)和其他泛hdac抑制劑被用于治療淋巴瘤，”研究人員寫道

在這里，我們研究了vorinostat對人角質(zhì)形成細胞有機類型培養(yǎng)中高危HPV-18的生產(chǎn)性感染的影響。HPV DNA在鱗狀上皮細胞有絲分裂后的分化細胞中擴增，其中病毒的癌蛋白E7和E6通過破壞主要的腫瘤抑制因子pRB家族蛋白和p53的穩(wěn)定，建立了一個寬容的環(huán)境。我們發(fā)現(xiàn)vorinostat顯著降低了這些E6和E7活性，消除了病毒DNA擴增，抑制了宿主DNA復制。e7誘導的DNA損傷反應對這兩個事件都至關重要，但也受到了損害。因此，vorinostat暴露可導致hpv感染的分化細胞DNA損傷并引起細胞凋亡，而未感染的組織則得以幸免。細胞凋亡是由于高水平的促凋亡Bim亞型，已知EZH2在含有HDACs的抑制因子復合物中抑制了該亞型。另外兩種HDAC抑制劑belinostat和panobinostat也能抑制病毒DNA擴增并引起細胞凋亡。我們認為HDAC抑制劑是很有前途的治療藥物，可以治療良性HPV感染，消滅子代病毒生產(chǎn)，從而阻斷傳播。

Chow和Broker實驗室通過在空氣介質(zhì)間期(air-media interphase)培養(yǎng)原代人角質(zhì)形成細胞兩到三周，再造了一個完全分化的人類鱗狀上皮細胞，他們稱這種生長為raft培養(yǎng)。2009年，他們的實驗室開發(fā)了一種HPV-18感染的原始人類角質(zhì)形成細胞筏式培養(yǎng)模型，允許HPV-18 DNA的強勁擴增和感染性病毒后代的產(chǎn)生。這種多產(chǎn)的筏培養(yǎng)是潛在抗hpv藥物臨床前研究的理想模型。

Banerjee博士和他的同事們假設HDACs的抑制劑會抑制HPV DNA擴增，因為它們已知的機制是干擾染色體DNA復制。染色體復制需要組蛋白的HDAC改變。Vorinostat抑制了許多HDACs，因此它不僅可能中斷染色體復制，還可能中斷病毒DNA復制。

使用HPV-18模型raft培養(yǎng)，研究人員發(fā)現(xiàn)vorinostat可以有效抑制HPV-18 DNA的擴增和病毒的產(chǎn)生。重要的是，vorinostat也能誘導部分分化細胞凋亡。當染色體DNA復制中斷時，細胞死亡可歸因于DNA斷裂。另外兩種HDAC抑制劑belinostat和panobinostat也獲得了類似的結果。相比之下，未受感染的筏式培養(yǎng)的未復制DNA的分化細胞，在有抑制劑的情況下，大部分得以存活。

UAB團隊還研究了vorinostat如何影響病毒癌蛋白的水平和功能，并描述了在hpv -18感染的培養(yǎng)基中導致程序性細胞死亡的機制。“在這些詳細研究的基礎上，”班納吉博士說，“我們認為，HDAC抑制劑是治療良性HPV感染的有希望的化合物，它能抑制子代的產(chǎn)生，從而阻斷感染傳播。”

UAB小組還報告說，vorinostat在含有HPV-16的增殖不良和癌癥細胞系的筏式培養(yǎng)中導致大量細胞死亡。HPV-16和HPV-18是導致肛門和口咽部癌癥的最普遍、高危的hpv。Banerjee博士說:“但是還需要進一步的研究來驗證這些制劑在治療HPV相關的異常增生和癌癥方面是否有用。”