一項(xiàng)實(shí)時成像研究發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥患者和非精神分裂癥患者大腦的表觀遺傳差異。馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)生物醫(yī)學(xué)成像中心(Center for Biomedical Imaging)的研究人員使用一種名為[11C]Martinostat的放射性示蹤劑進(jìn)行了正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像，以檢測大腦中已知對認(rèn)知功能重要的區(qū)域中表觀遺傳組蛋白去乙?；?HDAC) HDAC2的表達(dá)情況。結(jié)果表明，HDAC在精神分裂癥(SCZ)或分裂情感障礙患者大腦關(guān)鍵區(qū)域的表達(dá)減少。

雖然此前有報道稱，精神分裂癥患者死后大腦HDAC水平下降，但使用顯像劑馬蒂諾司他(Martinostat)首次允許測量活體大腦中HDAC的表達(dá)。“HDAC酶可以深刻地影響大腦中的基因表達(dá)，并可能改變認(rèn)知，”Tonya Gilbert博士說，他之前在Martinos中心工作。“有了馬蒂諾司他，我們不再像以前的研究那樣局限于分析小的組織樣本，現(xiàn)在我們可以通過一次PET掃描來測定HDAC在整個活體大腦中的表達(dá)和分布。”除了比較健康和疾病狀態(tài)，這將使長期研究探索HDAC水平與疾病發(fā)生、進(jìn)展和癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系成為可能。吉爾伯特博士是該研究小組發(fā)表在《臨床研究雜志》(JCI)上的論文的第一作者，該論文題為《PET神經(jīng)成像揭示組蛋白去乙酰化酶在精神分裂癥中的失調(diào)》。

作者解釋說，雖然在以前的臨床前和死亡后的人類研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)表觀遺傳機(jī)制和認(rèn)知功能之間存在聯(lián)系，但迄今為止，由于還沒有合適的表觀遺傳成像工具，在活的人類大腦中還沒有發(fā)現(xiàn)直接聯(lián)系。神經(jīng)成像工具的出現(xiàn)，可以測量表觀遺傳酶的分布，現(xiàn)在給科學(xué)家提供了新的方法來探索酶的數(shù)量和位置是如何與大腦解剖、功能和疾病表型聯(lián)系起來的。

先前的臨床前和人死后研究已經(jīng)將HDACs與認(rèn)知回路聯(lián)系起來。“在能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和影響行為的表觀遺傳酶中，HDACs已經(jīng)成為治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)，”研究人員寫道。研究還表明，HDAC抑制劑可以在嚴(yán)重神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中發(fā)揮有益作用。該研究小組指出，這類研究共同表明，“hdac相關(guān)機(jī)制可能在人類認(rèn)知中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用。”

他們之前的研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者死后大腦的背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)區(qū)域HDAC2 mRNA水平降低，但未對其他精神疾病進(jìn)行評估。DLPFC是大腦中協(xié)調(diào)人類認(rèn)知的關(guān)鍵區(qū)域，包括工作記憶、計(jì)劃和心理靈活性等執(zhí)行功能，這些功能在精神分裂癥患者中受損。“基于這些數(shù)據(jù)，我們假設(shè)SCZ患者的DLPFC區(qū)域[11C]馬蒂諾司他吸收會更低，”他們推論道。

Martinostat是由Marinos中心的一個團(tuán)隊(duì)開發(fā)的，該團(tuán)隊(duì)由Jacob Hooker博士領(lǐng)導(dǎo)，他是哈佛醫(yī)學(xué)院放射學(xué)副教授，也是最新一期JCI論文的高級作者。MGH的研究人員此前曾使用馬蒂諾司他和PET來繪制健康個體大腦中HDAC的表達(dá)。在JCI上發(fā)表的研究中，研究小組比較了14名精神分裂癥或分裂情感障礙患者和17名對照組受試者大腦DLPFC區(qū)域的HDAC表達(dá)。正如預(yù)期的那樣，Martinostat PET掃描顯示，在精神分裂癥患者的DLFPC中，示蹤劑與hdac2結(jié)合的攝取要比對照組低得多。攝取減少的程度也與較差的認(rèn)知表現(xiàn)分?jǐn)?shù)有關(guān)。

有趣的是，全腦掃描顯示，雖然HDAC在DLFPC附近的一些區(qū)域的表達(dá)也較低，但出乎意料的是，它在腦白質(zhì)和小腦中的表達(dá)較高，而小腦也與精神分裂癥有關(guān)。“這些數(shù)據(jù)可能表明，HDAC的異常表達(dá)，無論在哪個方向，都可能對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響，”作者說。

“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)初步相對Martinostat信號之間的相關(guān)性的腦白質(zhì)和多個方面與加工速度和工作記憶認(rèn)知測試這樣的還不知道哪種類型的認(rèn)知因素HDAC最密切相關(guān),”吉爾伯特博士說,他現(xiàn)在是Eikonizo療法,但繼續(xù)與胡克博士的研究小組合作。“今后，我們希望將先進(jìn)的認(rèn)知測量方法應(yīng)用到我們的研究中，以幫助更好地理解HDAC水平與人類認(rèn)知之間的關(guān)系。”

“總之，我們的研究提供了SCZ中人類神經(jīng)表觀遺傳失調(diào)的體內(nèi)證據(jù)，并為使用[11C]Martinostat PET研究HDACs在人類認(rèn)知中的作用提供了基礎(chǔ)，”作者說。“我們非常有興趣了解HDACs在精神疾病、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病中的作用，”胡克博士補(bǔ)充說。馬蒂諾司他被MGH的幾個研究小組用于研究阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏舞蹈癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、物質(zhì)使用障礙，以及一些與hacd相關(guān)的非腦部疾病，如心力衰竭和癌癥。它也被用于其他學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心，幫助了解表觀遺傳改變?nèi)绾闻c疾病過程相關(guān)。