飲食包含漿果和石榴被認(rèn)為有可能對人類健康的諸多好處,和科學(xué)家在印度和美國已經(jīng)證明了在老鼠如何pomegranate-derived代謝物所產(chǎn)生的腸道微生物居住自然可以幫助預(yù)防和減少炎癥性腸病(IBD)的嚴(yán)重程度。班加羅爾干細(xì)胞生物與再生醫(yī)學(xué)研究所(inStem)和路易斯維爾大學(xué)(University of Louisville)的研究人員進(jìn)行的研究表明，石榴多酚代謝產(chǎn)物尿脂素(UroA)和合成尿脂模擬物UAS03在小鼠模型中均能有效減少炎癥，恢復(fù)腸道屏障的完整性。

該研究小組在《自然通訊》雜志上發(fā)表的研究結(jié)果表明，尿路及其穩(wěn)定的合成模擬物UAS03不僅在控制炎癥性腸病方面具有治療作用，還可能在涉及腸道屏障功能障礙和炎癥的其他疾病方面具有臨床應(yīng)用價值。inStem的Praveen Kumar Vemula博士是該研究小組發(fā)表的論文的資深作者之一，他說:“使用小分子恢復(fù)腸道屏障和減少炎癥將為IBDs的治療提供更好的輸出。”合成的類似物克服了微生物代謝物的穩(wěn)定性限制，從而提高了療效。研究人員在一篇題為《微生物代謝產(chǎn)物通過Nrf2途徑增強(qiáng)腸道屏障完整性》的論文中報告了他們的發(fā)現(xiàn)。

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎是ibd，可導(dǎo)致腸道炎癥和腸道微生物群的改變。作者寫道，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物在生物過程中的關(guān)鍵作用已得到充分認(rèn)識，因此腸道微生物群的任何變化都可能與IBD等疾病以及癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病和肥胖癥中的不良外體有關(guān)。

腸道微生物群與腸道上皮細(xì)胞密切相關(guān)，上皮細(xì)胞是腸道內(nèi)的一層細(xì)胞，在腸道管腔和腸道外環(huán)境之間起屏障作用。腸道屏障的完整性取決于上皮細(xì)胞之間的緊密連接，這些連接由許多蛋白質(zhì)維持，包括claudins (Cldn)、Zona occlude-1 (ZO1)和occluding (Ocln)。“我們腸道內(nèi)的微生物群的發(fā)展產(chǎn)生有益的腸道微生物代謝物距離的障礙,”文章的第二作者Venkaakrishna Rao賈拉指出,博士,路易斯維爾大學(xué)的助理教授,“不過,這些代謝物的確切作用還沒有被確認(rèn),他們發(fā)揮作用的機(jī)制是難以捉摸的。”

研究表明，緊密連接蛋白在IBD中被下調(diào)，這可能會影響屏障的完整性。研究人員評論說:“以前有報道稱，在IBD條件下，緊密連接蛋白水平顯著降低，導(dǎo)致腸道對微生物配體和有害代謝物的通透性增加，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。”“盡管有大量的宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)，但ibd中微生物群及其代謝產(chǎn)物的功能動態(tài)尚不清楚。”

石榴汁含有大量的多酚類物質(zhì)，包括鞣花素(ETs)和鞣花酸(EA)，這兩種物質(zhì)在之前的研究中已經(jīng)表明，它們可能對健康有益，包括預(yù)防高血壓。“它們被認(rèn)為是潛在的無毒化學(xué)預(yù)防化合物，可以預(yù)防癌癥、糖尿病、心血管和神經(jīng)退行性疾病等慢性疾病，”作者報告說。

腸道微生物群進(jìn)一步將EA代謝為下游代謝物，包括被認(rèn)為對健康有益的尿苷。研究表明，微生物來源的EA代謝產(chǎn)物尿具有抗炎、抗氧化和抗衰老的特性。合著者Rajbir Singh博士評論說:“到目前為止，該領(lǐng)域的普遍觀點(diǎn)是，尿苷只有通過其抗炎特性才具有有益的作用。”他是路易斯維爾大學(xué)的博士后。

該小組開始研究尿路和一種有效、穩(wěn)定的合成尿路類似物UAS03在體外和小鼠IBD模型中的作用。他們的初步結(jié)果顯示，這兩種化合物通過激活芳基烴受體(AhR)-核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2 (Nrf2)-依賴途徑，通過誘導(dǎo)緊密連接蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)屏障功能。“總的來說，這些結(jié)果表明，使用UroA/UAS03治療可以增加緊密連接蛋白的表達(dá)，潛在地增強(qiáng)腸道屏障的完整性，”他們寫道。

研究人員隨后在化學(xué)物質(zhì)2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中測試了UroA和UAS03。結(jié)果表明,口服復(fù)合保護(hù)動物免受化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的體重,減少疾病活動指數(shù)得分和腸道通透性,以及減少炎癥和潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)記,并防止Cldn4緊密連接蛋白的差別TNBS-induced對這些動物的冒號。

詳細(xì)的組織分析證實使用尿路或UAS03治療的動物結(jié)腸組織損傷和炎癥評分降低。在治療環(huán)境中，“使用UroA/UAS03治療與使用vehicle治療相比，通過減少結(jié)腸縮短、腸道通透性和炎癥，也顯著逆轉(zhuǎn)了結(jié)腸炎表型，”研究小組報告說。

令人鼓舞的是，單次尿路預(yù)處理或其類似物也顯示出對結(jié)核桿菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的保護(hù)作用，證據(jù)是增強(qiáng)腸道屏障功能和減少結(jié)核桿菌誘導(dǎo)的炎癥。他們寫道:“盡管沒有接受tnbs給藥后的進(jìn)一步治療，這些小鼠還是免于疾病的發(fā)展，這表明這些化合物通過增強(qiáng)屏障功能起到了預(yù)防作用。”“這些結(jié)果表明，UroA/UAS03介導(dǎo)的增強(qiáng)腸道屏障功能可能對預(yù)防結(jié)腸炎有長期的有益作用。”

研究小組隨后研究了尿酸或UAS03在另一種右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中的治療作用。研究小組解釋道，DSS會破壞上皮細(xì)胞屏障，讓細(xì)菌滲透，導(dǎo)致炎癥和結(jié)腸組織損傷。結(jié)果再次表明，使用UroA/ uas03的小鼠損傷和炎癥評分較低，結(jié)腸縮短減少，腸道通透性降低，炎癥減輕。也有證據(jù)表明治療相關(guān)的緊密連接蛋白增加。“這些結(jié)果突出了模型獨(dú)立的UroA/UAS03在保護(hù)屏障完整性和減輕結(jié)腸炎癥方面的有益活動，”該團(tuán)隊說。

在NRf2-和ahr敲除小鼠的最后一組試驗中，研究小組證明，泌尿系和UAS03療法對結(jié)腸炎的保護(hù)依賴于Ahr-Nrf2通路的完整性。“基于這些結(jié)果，我們認(rèn)為UroA/UAS03通過誘導(dǎo)緊密連接蛋白的ahr - nrf2依賴途徑發(fā)揮保護(hù)屏障功能活性，”他們寫道。

現(xiàn)有治療炎癥性腸病包括使用anti-TNF-α抗體減少炎癥,研究人員指出。“我們認(rèn)為，除了抑制炎癥外，增強(qiáng)腸道屏障功能可能為IBDs的控制提供更好的治療選擇。”

辛格說:“我們首次發(fā)現(xiàn)它們的主要功能模式是修復(fù)腸道屏障功能障礙。”“總的來說，UroA/UAS03不僅對ibd相關(guān)疾病有效，而且可能對其他障礙障礙和炎癥如酒精性肝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和結(jié)腸癌等疾病具有重要的轉(zhuǎn)譯意義，”該研究小組總結(jié)道。