索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的科學(xué)家開發(fā)了一種名為J147的藥物，它可以逆轉(zhuǎn)記憶缺陷，并在短期治療后減緩老年小鼠的阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease)。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在5月14日的《阿爾茨海默氏癥研究與治療》(Alzheimer 's Research and Therapy)雜志上，可能為人類阿爾茨海默氏癥的新療法鋪平道路。

“J147是一種令人興奮的新化合物，因?yàn)樗_實(shí)具有強(qiáng)大的潛力，可以通過減緩疾病進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)短期治療后的記憶缺陷，成為阿爾茨海默病的治療藥物，”索爾克細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室助理研究員、該研究的主要作者瑪格麗特·普賴爾(Marguerite Prior)說。

盡管經(jīng)過多年的研究，目前還沒有治療阿爾茨海默病的藥物。目前fda批準(zhǔn)的藥物，包括Aricept、Razadyne和Exelon，對(duì)阿爾茨海默氏癥患者只能帶來短暫的短期益處，但對(duì)減緩大腦功能的持續(xù)、不可逆轉(zhuǎn)的衰退毫無作用，這種衰退會(huì)抹去一個(gè)人的記憶和清晰思考的能力。

根據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)(Alzheimer 's Association)的數(shù)據(jù)，目前有500多萬(wàn)美國(guó)人患有阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)。阿爾茨海默氏癥是美國(guó)第六大死因，也是排名前十的疾病中唯一無法預(yù)防、治愈、甚至無法延緩的。

J147是索爾克在細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授大衛(wèi)舒伯特(David Schubert)的實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)的。他和他的同事們?cè)谥扑幮袠I(yè)中逆勢(shì)而為，該行業(yè)一直關(guān)注與淀粉樣斑塊形成有關(guān)的生物途徑，淀粉樣斑塊是一種高密度的蛋白質(zhì)沉積，是該病的特征。相反，索爾克的研究小組用在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的活神經(jīng)元來測(cè)試他們的新合成化合物，這些化合物是基于從植物中提取的天然產(chǎn)物，是否能有效地保護(hù)腦細(xì)胞免受與大腦衰老有關(guān)的幾種疾病的侵襲。根據(jù)先導(dǎo)化合物每次化學(xué)重復(fù)的測(cè)試結(jié)果，他們能夠改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其更有效。盡管J147在小鼠中似乎是安全的，但下一步需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確定該化合物在人類中是否安全有效。

舒伯特說:“阿爾茨海默氏癥的研究傳統(tǒng)上只關(guān)注單一的靶點(diǎn)，即淀粉樣蛋白通路，但不幸的是，通過這一通路開發(fā)的藥物在臨床試驗(yàn)中并不成功。我們的方法是基于與老年相關(guān)的病理——老年癡呆癥和其他神經(jīng)退行性疾病的最大危險(xiǎn)因素——而不僅僅是疾病的特異性。

為了在更嚴(yán)格的臨床前阿爾茨海默氏癥模型中測(cè)試J147的療效，索爾克團(tuán)隊(duì)使用一種治療策略來治療小鼠，他們說這種策略更準(zhǔn)確地反映了人類阿爾茨海默氏癥的癥狀階段。在20個(gè)月大的基因工程小鼠的食物中，在阿爾茨海默病的病理進(jìn)展階段，J147僅在治療3個(gè)月后就挽救了嚴(yán)重的記憶喪失，降低了淀粉樣蛋白的可溶性水平，并增加了記憶所必需的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們對(duì)J147直接與Aricept進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它在幾項(xiàng)記憶測(cè)試中表現(xiàn)得一樣好，甚至更好。

”除了產(chǎn)生異常有前途的治療外,使用老鼠的策略與現(xiàn)有的疾病和藥物發(fā)現(xiàn)過程基于老化使學(xué)習(xí)有趣和令人興奮,”舒伯特說,“因?yàn)樗袢祟惏l(fā)生了什么,誰(shuí)擁有先進(jìn)的病理診斷發(fā)生時(shí)和治療開始。“大多數(shù)研究在出現(xiàn)病理學(xué)之前就對(duì)藥物進(jìn)行測(cè)試，這是預(yù)防性的，而不是治療性的，這可能是藥物沒有從動(dòng)物研究轉(zhuǎn)移到人類研究的原因。”

之前和她的同事們說,一些細(xì)胞過程已知與阿爾茲海默癥病理J147影響,包括增加一種叫做腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的蛋白質(zhì),能夠保護(hù)神經(jīng)元免受有毒的侮辱,幫助新的神經(jīng)元生長(zhǎng)和連接與其他腦細(xì)胞,并參與記憶形成。尸檢顯示阿爾茨海默氏癥患者大腦中BDNF的水平低于正常水平。

由于其廣泛的能力,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,研究人員認(rèn)為,J147或許也能有效治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS),以及中風(fēng),盡管他們的研究沒有直接探索藥物治療這些疾病的功效。

索爾克的研究人員說，J147具有增強(qiáng)記憶和神經(jīng)保護(hù)的特性，以及作為口服藥物的安全性和有效性，將成為阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)的“理想候選藥物”。他們目前正在為這樣的試驗(yàn)尋求資金。