干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)前景的關(guān)鍵:用定制的生長替代品修復(fù)或替換受傷組織。在這一過程中必不可少的是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)，它可以從患者自身的組織中產(chǎn)生，從而消除免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，山中伸彌(Shinya Yamanaka)去年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的iPSCs配方使用了一種嚴(yán)格的配方，允許人體細(xì)胞的有限變異，限制了它們?cè)谂R床應(yīng)用方面的全部潛力。

現(xiàn)在，在本周的《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志上，索爾克研究所的胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特和他的同事們展示了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的配方遠(yuǎn)比最初想象的要多樣化。他們首次取代了一度被認(rèn)為無法替代的基因，為更靈活的配方創(chuàng)造了潛力，這些配方應(yīng)該會(huì)加快干細(xì)胞療法的采用。

干細(xì)胞有兩種類型:胚胎干細(xì)胞(ESCs)和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(induced multiripotent Stem cells)，前者是從未分化成特定細(xì)胞類型的未成熟細(xì)胞，后者是已重新編程回到未分化狀態(tài)的成熟細(xì)胞。山中在2006年首次發(fā)現(xiàn)，將四種不同的基因?qū)胍粋€(gè)成熟的細(xì)胞中，就足以使細(xì)胞重編程為多能性。

Izpisua Belmonte和他的同事們采用了一種新的方法，他們發(fā)現(xiàn)，通過平衡分化所需的基因，多能性(干細(xì)胞分化成幾乎任何一種成熟細(xì)胞的能力)也可以實(shí)現(xiàn)。這些基因編碼“譜系轉(zhuǎn)錄因子”，即啟動(dòng)干細(xì)胞分化的蛋白質(zhì)，它們首先分化成特定的細(xì)胞譜系或類型，如血細(xì)胞與皮膚細(xì)胞，然后分化成特定的細(xì)胞，如白細(xì)胞。

“在這一系列實(shí)驗(yàn)之前，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究人員都是從這樣一個(gè)前提出發(fā)的，即他們?cè)噲D在成熟細(xì)胞上施加一種‘胚胎樣’狀態(tài)，”研究所羅杰·吉列明(Roger Guillemin)主席伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特(Izpisua Belmonte)說。“因此，主要的努力集中于確定自然發(fā)生的胚胎干細(xì)胞的典型因素，這將允許或進(jìn)一步加強(qiáng)重新編程。”

盡管做了這些努力，似乎沒有辦法僅通過基因身份來確定細(xì)胞的多能性。相反，多能性是常規(guī)的功能測(cè)定。換句話說，如果它的行為像干細(xì)胞，那么它一定是干細(xì)胞。

這種情況使團(tuán)隊(duì)獲得了關(guān)鍵的洞察力。“多能性似乎不代表一個(gè)離散的細(xì)胞實(shí)體，而是由相反分化力之間的平衡引起的一種功能狀態(tài)，”Izpisua Belmonte說。

一旦他們明白了這一點(diǎn)，他們意識(shí)到這四個(gè)額外的基因?qū)τ诙嗄苄詠碚f是不必要的。相反，它可以通過改變“譜系指示物”的平衡來實(shí)現(xiàn)，“譜系指示物”是指已經(jīng)存在于細(xì)胞中的基因，這些基因指定了一個(gè)細(xì)胞可能成為何種類型的成年組織。

“我們的研究結(jié)果的含義之一是干細(xì)胞的身份其實(shí)不是固定的,而是一個(gè)平衡,可以通過多個(gè)不同的組合不一定是典型的ESCs的因素,“伊格納西奧·Sancho-Martinez說論文的第一作者和博士后研究員Izpisua Belmonte的實(shí)驗(yàn)室。

該小組能夠證明超過7個(gè)額外的基因可以促進(jìn)iPSCs的重編程。最重要的是，在人類細(xì)胞中，他們第一次能夠取代原來的Oct4基因，Oct4基因在小鼠細(xì)胞中已經(jīng)被取代，但仍然被認(rèn)為是人類細(xì)胞重編程不可或缺的。他們替換它的能力，以及SOX2(另一種曾被認(rèn)為是必不可少的基因，從未與Oct4結(jié)合使用)的能力表明，必須以一種全新的方式來看待干細(xì)胞的發(fā)展。

西班牙巴塞羅那再生醫(yī)學(xué)中心的sanjo - martinez和Nuria Montserrat是這篇論文的共同第一作者，他說:“人們普遍認(rèn)為，發(fā)育通過‘打開’特定的分化之門而導(dǎo)致細(xì)胞/組織的規(guī)范。”

相反，Oct4和SOX2的成功替換顯示了相反的結(jié)果。“多能性就像一個(gè)所有的門都開著的房間，其中的分化是通過‘關(guān)閉’門來完成的，”Nivet說。“相反，重新編程到多能性是通過打開門來實(shí)現(xiàn)的。”

該研究小組認(rèn)為，他們的工作應(yīng)該有助于克服干細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用的主要障礙之一:用于重新編程干細(xì)胞的最初4個(gè)基因與癌癥有關(guān)。ispisua Belmonte說:“最近在癌癥方面的研究，其中許多研究都是由我的索爾克同事完成的，這些研究表明干細(xì)胞的增殖與癌細(xì)胞之間存在分子相似性，因此，致癌基因(與癌癥相關(guān)的基因)成為iPSC配方的一部分也就不足為奇了。”

有了這種可以定制配方的新方法，研究小組希望能推動(dòng)治療研究向前發(fā)展。“既然我們已經(jīng)證明可以用幾個(gè)以前沒有參與腫瘤發(fā)生的不同基因來替代那些被認(rèn)為對(duì)重新編程至關(guān)重要的基因，我們希望這項(xiàng)研究將使iPSC研究能夠更快地應(yīng)用于臨床，”Izpisua Belmonte說。