在不同物種的有機(jī)體中培養(yǎng)一種物種的細(xì)胞、組織和器官的能力迅速提高，為解決長(zhǎng)期存在的科學(xué)謎團(tuán)和緊迫的人類健康問題，特別是可移植器官和組織的需要，提供了前所未有的機(jī)會(huì)。

在2017年1月26日的《細(xì)胞》(Cell)雜志上發(fā)表的一篇力作中，索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家報(bào)告稱，在將一個(gè)物種的干細(xì)胞整合到另一個(gè)物種早期發(fā)育的競(jìng)賽中，多個(gè)領(lǐng)域都取得了突破。

結(jié)合最先進(jìn)的基因編輯和干細(xì)胞技術(shù)，科學(xué)家們能夠在一只正在發(fā)育的老鼠身上培育出一只大鼠的胰腺、心臟和眼睛，從而證明了一個(gè)物種的功能器官可以在另一個(gè)物種身上生長(zhǎng)。他們還能夠在豬和牛的早期胚胎中生成人體細(xì)胞和組織，這標(biāo)志著利用器官大小、生理和解剖結(jié)構(gòu)與人類相似的大型動(dòng)物來生成可移植人體器官的第一步。然而，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，完全整合來自不同物種的細(xì)胞可能比整合來自老鼠和老鼠的細(xì)胞要困難得多，老鼠和老鼠是近親。

“我們的發(fā)現(xiàn)可能提供希望推進(jìn)科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供了前所未有的能力胚胎早期發(fā)育和器官的形成,以及潛在的醫(yī)療治療新途徑,”索爾克教授胡安·卡洛斯說Izpisua Belmonte,紙和領(lǐng)先的資深作者在這一領(lǐng)域的專家。“我們已經(jīng)證明，一種精確的靶向技術(shù)可以讓一個(gè)物種的有機(jī)體產(chǎn)生由另一個(gè)物種的細(xì)胞組成的特定器官。”這為我們研究物種進(jìn)化、生物學(xué)和疾病提供了一個(gè)重要的工具，并可能最終導(dǎo)致人類器官生長(zhǎng)以供移植。

種間嵌合體是一種含有不同物種細(xì)胞的生物體。“奇美拉”一詞最初描述多神宗教中的神話生物或神靈。在科學(xué)上，種間嵌合體已經(jīng)成為有價(jià)值的基礎(chǔ)研究工具，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。在2015年發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上的一項(xiàng)研究中，伊茲皮蘇亞貝爾蒙特(Izpisua Belmonte)的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了首次成功的嘗試，即將人類多功能干細(xì)胞完全整合到無法存活的小鼠胚胎中，從而使人類細(xì)胞開始發(fā)育成非常早期的組織。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們一直希望在實(shí)驗(yàn)室中利用干細(xì)胞為患者培育替代器官，但這被證明具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)閺念^開始重建動(dòng)物生理機(jī)能非常復(fù)雜。索爾克早期的研究為另一種選擇打開了大門:利用動(dòng)物嵌合體宿主來生長(zhǎng)人體組織和器官。這項(xiàng)研究還為人類和動(dòng)物的早期發(fā)育打開了一扇新窗戶，為研究復(fù)雜的發(fā)育過程提供了一種新方法，這些發(fā)育過程協(xié)調(diào)了細(xì)胞如何形成人體的許多組織和器官。

新的Cell論文報(bào)告了Izpisua Belmonte團(tuán)隊(duì)是如何在早期工作的基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)展的，詳細(xì)介紹了Belmonte實(shí)驗(yàn)室為推進(jìn)這項(xiàng)技術(shù)而進(jìn)行的各種實(shí)驗(yàn)。

在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們使用一種名為CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)，對(duì)小鼠胚胎進(jìn)行基因編輯，以關(guān)閉產(chǎn)生胰腺的基因。然后，他們將包含完整胰腺基因的大鼠多能干細(xì)胞植入每個(gè)小鼠胚胎。一旦植入代母老鼠體內(nèi)，胚胎就會(huì)正常發(fā)育——除了每個(gè)老鼠都長(zhǎng)出了一個(gè)大鼠胰腺這一事實(shí)。這一成功促使研究小組嘗試在老鼠身上培育其他器官，包括眼睛和心臟。

令人驚訝的是，他們還觀察到大鼠多能干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生成了一個(gè)膽囊，而這一器官在大鼠體內(nèi)并不存在。“我們的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示了一個(gè)深刻的秘密，那就是一只正在發(fā)育的老鼠能夠在大鼠細(xì)胞中開啟一個(gè)膽囊發(fā)育程序，而這個(gè)程序在大鼠發(fā)育過程中通常是受到抑制的，”索爾克大學(xué)的科學(xué)家、前幾篇和最新幾篇論文的第一作者吳俊(Jun Wu)說。“這突出了宿主環(huán)境在控制器官發(fā)育和進(jìn)化物種形成方面的重要性。”

吳說，在小鼠和大鼠身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)還表明，在動(dòng)物身上培育用于移植的人體器官實(shí)際上是可能的。“每只老鼠都很健康，壽命也很正常，這表明發(fā)育進(jìn)展正常。”

然而，在小鼠或大鼠身上培育人體器官是不現(xiàn)實(shí)的，因?yàn)閲X動(dòng)物太小，發(fā)育也不一樣。所以在其他實(shí)驗(yàn)中，研究小組轉(zhuǎn)向了豬，它們的器官大小和發(fā)育時(shí)間更接近人類。在培育出幾種不同類型的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)后，科學(xué)家們將最有希望的類型植入豬胚胎，并成功地將這些胚胎植入母豬體內(nèi)。為了評(píng)估這項(xiàng)技術(shù)的安全性和有效性，研究人員在四周后停止了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

一些胚胎顯示，豬體內(nèi)的人類細(xì)胞開始分化并轉(zhuǎn)化為組織前體，但豬體內(nèi)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的成功率和貢獻(xiàn)水平遠(yuǎn)低于含有大鼠細(xì)胞的小鼠胚胎。

該結(jié)果是首次成功地將人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞整合到大型動(dòng)物物種中，可能為人類疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的見解，并為藥物毒性測(cè)試提供新的平臺(tái)?？茖W(xué)家們強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究仍處于非常早期的階段，開發(fā)基于該技術(shù)的醫(yī)療療法仍面臨重大挑戰(zhàn)。

“當(dāng)然，嵌合研究的最終目標(biāo)是了解我們是否可以利用干細(xì)胞和基因編輯技術(shù)來產(chǎn)生基因匹配的人體組織和器官，我們非常樂觀地認(rèn)為，持續(xù)的工作將導(dǎo)致最終的成功，”Izpisua Belmonte說。“但在這個(gè)過程中，我們對(duì)物種進(jìn)化以及人類胚胎發(fā)生和疾病有了更深入的了解，這是很難通過其他方式獲得的。”