威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究人員開發(fā)出一種新方法，將細(xì)胞從一種類型重新編程為另一種類型，比以前的方法更有效，更少偏見。將細(xì)胞從一種類型轉(zhuǎn)換為另一種類型的能力為工程細(xì)胞和組織的治療應(yīng)用帶來了巨大希望，威斯康星州的新研究可以幫助加速研究并更快地將該技術(shù)帶入診所。天然轉(zhuǎn)錄因子是與DNA結(jié)合以打開和關(guān)閉基因的細(xì)胞分子。它們有助于確定細(xì)胞命運(yùn)，這意味著如果細(xì)胞注定是皮膚細(xì)胞，心臟細(xì)胞或眼細(xì)胞，不同的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)切換特定的基因組，這些基因可以使細(xì)胞編程達(dá)到一種或另一種狀態(tài)。使用實(shí)驗(yàn)室制作的人工轉(zhuǎn)錄因子，研究人員正試圖找出哪些最能模仿細(xì)胞命運(yùn)的這些自然變化。

“我們對(duì)改變細(xì)胞命運(yùn)的興趣來自于了解細(xì)胞如何選擇性地利用我們基因組中的信息來制造特定細(xì)胞類型，以及知識(shí)可以提供的許多治療益處，”該研究的主要作者，教授成員Asuka Eguchi說。 Aseem Ansari在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物化學(xué)系的實(shí)驗(yàn)室。“例如，如果患者需要某種細(xì)胞類型，我們的想法是我們可以將他們自己的細(xì)胞重新編程為他們需要的細(xì)胞，而不是依靠供體細(xì)胞。這使我們能夠研究患者特異性細(xì)胞并可能避免免疫反應(yīng)問題患者的身體可能會(huì)拒絕細(xì)胞。“

尋找改變細(xì)胞命運(yùn)的正確因子的常規(guī)方法需要科學(xué)家們進(jìn)行試錯(cuò)法。他們需要事先了解成千上萬的自然因素的哪些組合可能在嚴(yán)格精心設(shè)計(jì)的時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)進(jìn)行編程。研究人員說，這是一個(gè)緩慢，費(fèi)力，容易出錯(cuò)的過程。這種新方法利用數(shù)百萬人工轉(zhuǎn)錄因子的“文庫”，這些因子被設(shè)計(jì)為繞過自然控制并開啟可能在給定細(xì)胞類型中被激活的基因。此外，這些因子包含一個(gè)附件，讓它們結(jié)合并協(xié)同工作以影響基因，這是傳統(tǒng)上不采取的步驟。

通過將因子庫暴露給細(xì)胞，他們可以看出細(xì)胞命運(yùn)是否在其中任何一個(gè)中發(fā)生了變化。如果是這樣，他們可以重新訪問這些細(xì)胞，看看哪些因素是負(fù)責(zé)任的。對(duì)于他們的實(shí)驗(yàn)，威斯康星小組從小鼠成纖維細(xì)胞開始，這是一種結(jié)締組織細(xì)胞，并尋找它們重新編程成所謂的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。鑒于適當(dāng)?shù)木€索，這些類型的干細(xì)胞可以成為動(dòng)物體內(nèi)的任何類型的細(xì)胞，包括人類。通過重新編程，研究人員認(rèn)為人為因素會(huì)觸發(fā)所有正確的基因，使細(xì)胞從一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型。

“想象一下，你有數(shù)以百萬計(jì)的鑰匙，只有一把鑰匙或鑰匙組合可以打開電機(jī)，”安薩里說，他也是威斯康星大學(xué)麥迪遜分校威斯康星中心的附屬機(jī)構(gòu)。“我們并行測(cè)試所有這些鍵，當(dāng)我們看到電機(jī)啟動(dòng)時(shí)，我們會(huì)回過頭來確切地看到哪個(gè)鍵是打開它的。”

在測(cè)試他們的工具的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了將成纖維細(xì)胞重編程為干細(xì)胞的人工因素的三種組合。這些因子起到了與過程中重要的天然轉(zhuǎn)錄因子相似的作用，稱為Oct4。

“在這種無偏見的方法中，我們可以嘗試基本上在整個(gè)基因組上投入一個(gè)寬網(wǎng)，讓細(xì)胞告訴我們是否有重要基因被擾亂，”安薩里說。“這是一種誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)化的方法，而不必知道哪些基因可能是重要的，因?yàn)槲覀兡軌蛲ㄟ^使用無偏見的分子庫來測(cè)試這么多基因，這些分子可以搜索基因組的幾乎每個(gè)角落。”

已經(jīng)充分研究了將成纖維細(xì)胞重編程為干細(xì)胞。研究人員在這種情況下將他們的方法用于測(cè)試，因?yàn)樗胖昧艘粋€(gè)高標(biāo)準(zhǔn)并需要對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重大改變。憑借這一概念證明，威斯康星州的科學(xué)家們希望其他研究人員能夠利用他們的方法發(fā)現(xiàn)能夠推動(dòng)更難轉(zhuǎn)化細(xì)胞命運(yùn)的新基因。

“生成這些多能干細(xì)胞也有助于我們避免制造胚胎干細(xì)胞，這可能引起爭議，”最近畢業(yè)于威斯康星大學(xué)麥迪遜分校細(xì)胞與分子生物學(xué)培訓(xùn)項(xiàng)目的江口說。“我們也可以開始更好地研究直接轉(zhuǎn)換，即從一種細(xì)胞類型到另一種細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)換，而不需要首先進(jìn)入多能性階段，因?yàn)檫@會(huì)在某些情況下引起問題。這個(gè)工具打開了更有效地研究這些領(lǐng)域的大門“。