20多年來，斯克里普斯研究中心的科學家們已經(jīng)完成了設(shè)計艾滋病疫苗的挑戰(zhàn)。現(xiàn)在發(fā)表在Immunity上的新研究表明，他們的實驗性疫苗策略適用于非人靈長類動物。

這項新的研究表明，可以促使恒河猴產(chǎn)生針對一種HIV病毒的中和抗體，這種抗體類似于最常感染人類的??彈性病毒形式，稱為Tier 2病毒。該研究還首次提供了預(yù)防HIV所需的疫苗誘導(dǎo)的中和抗體水平的估計。

“我們發(fā)現(xiàn)，通過接種疫苗誘導(dǎo)的中和抗體可以保護動物免受看起來像真實世界艾滋病病毒的病毒，”Scripps研究所免疫學和微生物學系主任，國際科學主任Dennis Burton博士說。艾滋病疫苗倡議(IAVI)中和抗體中心和美國國立衛(wèi)生研究院艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫學和免疫原發(fā)現(xiàn)中心(CHAVI-ID)。

雖然該疫苗遠非人體臨床試驗，但該研究提供了自20世紀90年代以來Burton及其同事一直在開發(fā)的HIV疫苗策略的概念驗證。

該戰(zhàn)略的目標是確定艾滋病毒的罕見，脆弱區(qū)域，并教導(dǎo)免疫系統(tǒng)制造抗體以攻擊這些區(qū)域。由Scripps Research科學家領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，人體需要產(chǎn)生與病毒外包膜蛋白三聚體結(jié)合的中和抗體。為了支持這一觀點，科學家發(fā)現(xiàn)他們可以通過注射實驗室產(chǎn)生的中和抗體來保護動物模型免受HIV侵害。

接下來的挑戰(zhàn)是讓動物自己制造中和抗體。為此，科學家需要將免疫系統(tǒng)暴露于包膜蛋白三聚體，有效地訓練它如何發(fā)現(xiàn)這種靶標并產(chǎn)生針對它的正確抗體。

但是有一個大問題。HIV包膜三聚體不穩(wěn)定，并且在分離時易于分解。科學家如何將其用作疫苗的成分?2013年取得了突破，當時科學家通過基因工程設(shè)計了更穩(wěn)定的三聚體或SOSIP。

“這是第一次，我們的東西看起來非常像HIV包膜蛋白三聚體，”Scripps Research的研究助理，新研究的共同第一作者Matthias Pauthner博士說。

科學家們迅速向前推進設(shè)計含有這種穩(wěn)定SOSIP三聚體的實驗性HIV疫苗。他們在新研究中的目標是看這種疫苗是否真的可以保護動物免受感染。

該團隊在兩組恒河猴中測試疫苗。先前使用相同疫苗的研究表明，一些免疫的猴子在其體內(nèi)天然產(chǎn)生低中和抗體滴度(抗體水平)，而其他一些在接種疫苗后產(chǎn)生高滴度。從這項研究中，研究人員選擇并重新接種了6只低滴度猴子和6只高滴度猴子。他們還研究了12種未免疫的靈長類動物作為對照組。

然后將靈長類動物暴露于一種稱為SHIV的病毒形式，這是一種工程化的猿猴病毒，含有與人類病毒相同的包膜三聚體。

這種特定的病毒株被稱為第2層病毒，因為它已被證明難以中和，就像在人群中傳播的HIV形式一樣。

研究人員發(fā)現(xiàn)疫苗接種在高滴度動物身上起作用。猴子可以產(chǎn)生足夠水平的針對包膜蛋白三聚體的中和抗體以防止感染。

“自從艾滋病毒出現(xiàn)以來，這是我們在接種疫苗后對第2層病毒進行抗體保護的第一個證據(jù)，”Pauthner說。“現(xiàn)在的一個問題是，我們怎樣才能在每只動物身上獲得如此高的滴度?”

隨著研究人員看到艾滋病毒保護因接種后數(shù)周和數(shù)月內(nèi)高滴度下降而對滴度的關(guān)注變得尤為重要。在追蹤滴度同時不斷將動物暴露于病毒的過程中，研究人員確定了防止艾滋病病毒發(fā)生所需的滴度。

重要的是，該研究還表明，中和抗體，而不是免疫系統(tǒng)的其他方面，是阻止病毒的關(guān)鍵。Pauthner說這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，因為其他實驗室已經(jīng)關(guān)注T細胞和其他免疫系統(tǒng)防御阻止感染的可能性。

展望未來，科學家們正在尋求改進人體試驗的疫苗設(shè)計并保持較高的滴度。“可以探索許多免疫學技巧，使免疫力持續(xù)更長時間，”Pauthner說。

研究人員正在尋求一種策略來引發(fā)廣泛中和抗體(bnAbs)，這種抗體可以中和許多HIV病毒株，而不是這些研究中描述的單一菌株。“這項研究估計了我們可能需要通過疫苗接種誘導(dǎo)的bnAb水平，以便在全球范圍內(nèi)預(yù)防艾滋病毒，”Burton說。