據(jù)說，一張圖片勝過千言萬語，但細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)纖維的新圖像可能代表了過去三十年來數(shù)百篇研究論文中超過一百萬個字。這些圖像由能源部勞倫斯伯克利國家實驗室(伯克利實驗室)的科學(xué)家們獲得，顯示出線狀細(xì)胞絲進(jìn)入并穿過人類乳腺細(xì)胞染色質(zhì)包裹的細(xì)胞核。它提供了物理鏈接的第一個視覺證據(jù)，基因可以從其微環(huán)境中獲得機械信號。

這些圖片出現(xiàn)在本月發(fā)表的關(guān)于3D細(xì)胞生物學(xué)特刊的“細(xì)胞科學(xué)雜志 ”封面上的一項研究中。導(dǎo)致圖像的工作開始于20世紀(jì)80年代早期，當(dāng)時伯克利實驗室的Mina Bissell提出了基因表達(dá)和細(xì)胞命運依賴于他們稱為細(xì)胞外基質(zhì)的物理環(huán)境的觀點。

“我們體內(nèi)有30-70萬億個細(xì)胞，所有細(xì)胞都有相同的DNA序列，所以自1981年以來我一直在說除了基因序列以外的東西必須讓鼻子成為鼻子而不是鼻子伯克利實驗室生物系統(tǒng)與工程部的杰出科學(xué)家比塞爾說，這項研究的共同作者。“當(dāng)形狀發(fā)生變化時，生物就會發(fā)生變化。”

表型優(yōu)于基因型的概念最初遭到了極大的懷疑，但它已經(jīng)被該領(lǐng)域所接受。在此之前，認(rèn)為決定細(xì)胞功能和形式的顯性信號僅由可溶性小分子如激素和生長因子控制，而細(xì)胞外的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子是大的不溶性蛋白質(zhì)。

證據(jù)建立了機械影響力

數(shù)百篇論文，包括由比塞爾領(lǐng)導(dǎo)或共同撰寫的400篇論文，已經(jīng)提供了關(guān)鍵線索，表明來自細(xì)胞外的物理力量的信號可以極大地改變細(xì)胞的功能。通過在包含細(xì)胞外基質(zhì)的3-D凝膠中培養(yǎng)細(xì)胞，研究人員誘使哺乳期小鼠的乳腺細(xì)胞樣本生產(chǎn)牛奶。這表明細(xì)胞功能取決于具有適當(dāng)?shù)?-D生長環(huán)境。

“我們知道細(xì)胞外基質(zhì)正在影響基因表達(dá)，但直到現(xiàn)在才能理解，細(xì)胞骨架實際上能夠在細(xì)胞核內(nèi)連接，”比塞爾說。“現(xiàn)在我們知道與核心有直接聯(lián)系。這就是我們第一次在這里展示的內(nèi)容。這絕對是新穎的。”Bissell與伯克利實驗室分子生物物理和整合生物成像部細(xì)胞和組織成像部門負(fù)責(zé)人Manfred Auer合作，并與該研究的共同作者合作。

“在低溫樣品制備技術(shù)和大容量電子顯微鏡方面取得了進(jìn)展，以提出這些圖像，”Auer說。

同樣重要的是研究合作者柯克，伯克利實驗室教師科學(xué)家和加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)助理教授的超分辨率成像技術(shù)的發(fā)展。具體而言，Xu使用隨機光學(xué)重建顯微鏡(STORM)來創(chuàng)建細(xì)胞的亞衍射分辨率圖像。

數(shù)以億計的數(shù)據(jù)點可以獲得一張圖像

“我們結(jié)合了創(chuàng)紀(jì)錄的六種不同的成像技術(shù)和數(shù)以億計的數(shù)據(jù)點來獲取這些圖像，”Auer說。“綜合生物成像方法涉及三種不同的光學(xué)和三種不同的電子顯微鏡成像方法，每種方法都有自己的優(yōu)勢。這種成像方法的新整合使我們能夠研究像這種細(xì)胞絲系統(tǒng)一樣復(fù)雜的東西。”

通過超分辨率成像提供的清晰度，研究人員可以證明細(xì)胞骨架與SUN蛋白質(zhì)結(jié)合，SUN蛋白質(zhì)是一種參與環(huán)形細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間連接的蛋白質(zhì)。

“這項研究首次確立了細(xì)胞核與粘附復(fù)合物之間長期存在的機械聯(lián)系，可以與周圍的細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞進(jìn)行通訊，”Auer說。

之前通過其他成像技術(shù)看到的是通過細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞骨架軌跡，但是在研究中使用這種高效的整合生物成像來揭示細(xì)胞核內(nèi)和通過細(xì)胞核的深度內(nèi)陷。內(nèi)陷包含錨定在核膜上的細(xì)胞絲，因此提供了一種大分子高速公路，允許已知與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的細(xì)胞纖維電纜從細(xì)胞外部進(jìn)入其細(xì)胞核。

“我們之所以興奮，是因為它解釋了很多關(guān)于力和張力如何與生化信號一起發(fā)揮作用以在細(xì)胞中產(chǎn)生巨大變化的文獻(xiàn)，”比塞爾說。