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      研究揭示了長神秘的PCSK9突變的功能
      
			
      
				2019-01-03 14:24:52
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      高水平的低密度脂蛋白，脂質(zhì)和攜帶膽固醇的蛋白質(zhì)，是導(dǎo)致心臟病的主要風(fēng)險因素。許多膽固醇藥物降低LDL，其中一些通過靶向蛋白質(zhì)PCSK9。在1月份的“脂質(zhì)研究雜志”上，舊金山加利福尼亞大學(xué)的科學(xué)家報告了為什么PCSK9實驗在試管和肝細(xì)胞中產(chǎn)生不同結(jié)果的調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)的結(jié)果可能解釋了長期困擾科學(xué)家的PCSK9突變?nèi)绾螌?dǎo)致心臟病。
      

      研究揭示了長神秘的PCSK9突變的功能
      

      通常，肝細(xì)胞表面的LDL受體負(fù)責(zé)從血液中吸出低密度脂蛋白。但在被PCSK9魚雷擊中后，LDL受體被帶入細(xì)胞并被分解，使得肝臟不能控制血液中的LDL。
      

      “我們在減少PCSK9功能方面擁有非常有效和安全的治療方法，”加州大學(xué)舊金山分校的心臟病專家兼研究員John Chorba說。也許你已經(jīng)聽說過它們：Praluent和Repatha是通過阻斷PCSK9和LDL受體之間相互作用來降低患者膽固醇的藥物。“但他們是基于抗體的方法，”Chorba說，“并且非常昂貴。對PCSK9的工作原理有了更透徹的了解，這為我們提供了開發(fā)更具成本效益的藥物的新機會。”
      

      Chorba在實驗室和診所之間分配時間，與醫(yī)學(xué)院學(xué)生Adri Galvan合作，以更好地了解PCSK9 / LDL受體相互作用的生物化學(xué)。在試管中，LDL顆粒阻斷LDL受體和PCSK9之間的相互作用。這聽起來像是件好事; 你流通的低密度脂蛋白越多，你想要的LDL受體就越多，你就越不希望PCSK9破壞它。
      

      但當(dāng)Chorba和Galvan在細(xì)胞中重復(fù)實驗時，結(jié)果顯示這種關(guān)系稍微復(fù)雜一些。在細(xì)胞中，LDL似乎不會有效地破壞相互作用。
      

      “那時我們真的開始問，這些細(xì)胞還有什么問題?” 加爾萬說。“PCSK9與之交互還有什么?”
      

      Chorba說：“我們認(rèn)為必須有一些東西(在細(xì)胞上)會減弱這種影響。”
      

      大約在同一時間，Chorba和Galvan試圖確定神秘的交互作用可能是什么，奧胡斯大學(xué)的一個丹麥小組公布了其發(fā)現(xiàn)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，附著有特定糖鏈的細(xì)胞外蛋白，可以幫助PCSK9達(dá)到LDL受體。
      

      Chorba和Galvan證實，在切割糖鏈的細(xì)胞中，細(xì)胞表面的LDL受體/ PCSK9相互作用可被LDL破壞，類似于試管中發(fā)生的情況。
      

      這使他們了解了一個眾所周知但很難理解的PCSK9突變形式如何發(fā)揮作用。它被稱為S127R突變，因為它將PCSK9中的第127個氨基酸(絲氨酸)轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼帷?ldquo;S127R是PCSK9中發(fā)現(xiàn)的最初突變，是導(dǎo)致遺傳性家族性高膽固醇血癥的原因，但其工作方式多年來一直未知，”Chorba解釋說。
      

      S127R是一個令人頭疼的問題，因為其氨基酸序列的變化破壞了PCSK9的成熟。你期望這種改變可以減少總體PCSK9，這會降低LDL，這應(yīng)該對基因攜帶者有益。但相反，突變體提高了LDL膽固醇水平，使患者患心臟病的風(fēng)險增加。
      

      Chorba和Galvan發(fā)現(xiàn)，從培養(yǎng)的肝細(xì)胞中去除乙酰肝素糖鏈會影響細(xì)胞的LDL受體如何與野生型PCSK9結(jié)合，從而影響它們與突變體的相互作用。這表明S127R PCSK9可能與HSPG的相互作用更強 - 并為突變體PCSK9與LDLR的相互作用提供了一種潛在的途徑。
      

      “我想，S127R PCSK9更可能與肝細(xì)胞表面結(jié)合，”Chorba說。“因此，PCSK9的局部濃度會更高......而且更容易遇到會導(dǎo)致內(nèi)化和降解的LDL受體。”
      

      這種解釋是否適用于進(jìn)一步的實驗審查還有待觀察。如果確實如此，那么破壞PCSK9 /硫酸肝素蛋白多糖相互作用的藥物(奧胡斯大學(xué)的衍生公司，稱為Draupnir Bio)正在努力開發(fā)，對攜帶S127突變的家族性高膽固醇血癥患者尤其有效。
      
			

			
        
      
			
      
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