介紹癌癥基因組翻譯

癌癥基因組解釋器(CGI)是一個開放式平臺，旨在支持識別驅(qū)動疾病的腫瘤改變并檢測可能具有治療作用的腫瘤。在基因組醫(yī)學(xué)的一篇文章中，以及在這篇博客中，CGI背后的科學(xué)家們深入了解了它是如何開發(fā)的，以及它對研究人員的益處。

腫瘤基因組解釋的瓶頸

作為研究項目的一部分或指導(dǎo)治療決策，每天都有數(shù)百種腫瘤基因組在世界各地進(jìn)行常規(guī)測序。在某些情況下，僅對基因組的一小部分 - 最有可能為治療選擇提供信息的部分 - 進(jìn)行測序，而在其他情況下，對基因的編碼區(qū)域，甚至整個基因組進(jìn)行測序。

在臨床和研究應(yīng)用中，DNA測序步驟之后是調(diào)用腫瘤基因組中的體細(xì)胞變體。然而，腫瘤分析的主要瓶頸目前是鑒定那些具有生物學(xué)或臨床相關(guān)性的變體。這是因?yàn)樵谀[瘤中觀察到的大多數(shù)改變，包括眾所周知的癌癥基因中的改變，具有不確定的意義。此外，盡管近年來已經(jīng)開發(fā)并測試了新的高效和選擇性抗癌藥物，但是關(guān)于影響其反應(yīng)的腫瘤變體的信息在文獻(xiàn)和幾個專門資源中是不完整的。

為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，我們開發(fā)了癌癥基因組解釋器，這是一個開放式平臺，可對腫瘤變異進(jìn)行廣泛的注釋，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生和研究人員確定其優(yōu)先級。

從癌癥隊列中學(xué)習(xí)解釋個體腫瘤的基因組

對癌癥變異體的解釋基于從癌癥基因組學(xué)分析中獲得的知識以及關(guān)于藥物對患者群體或個體病例的有效性的試驗(yàn)結(jié)果的積累。

幾十年的癌癥遺傳學(xué)研究以及大型腫瘤隊列的最新研究，由TCGA和ICGC等大型聯(lián)盟進(jìn)行測序，已經(jīng)確定了攜帶致癌突變的基因(即癌癥的驅(qū)動因素)。結(jié)果，出現(xiàn)了經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證(癌癥基因普查)或生物信息學(xué)鑒定(例如我們組開發(fā)的IntOGen)癌癥基因的穩(wěn)定目錄。

然而，并非所有這些癌癥基因的突變都是驅(qū)動因素。事實(shí)上，在癌癥基因中發(fā)現(xiàn)的10個突變中，幾乎有9個是未知意義的變異。這一觀察突出了能夠進(jìn)一步評估其致癌相關(guān)性的工具的重要性。

通過研究數(shù)千個腫瘤和健康樣本的突變模式，我們可以區(qū)分哪些突變影響這些基因最有可能是致瘤的。例如，驅(qū)動器功能獲得性錯義突變傾向于聚集在癌蛋白的特定區(qū)域。當(dāng)數(shù)千個腫瘤基因組一起被分析時，這些聚類變得明顯。我們還能夠識別傾向于具有截短突變的驅(qū)動基因，即腫瘤抑制基因。并且在這兩種情況下，在健康樣品中缺失種系變體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域中發(fā)生的突變更可能是致病性的。

所有關(guān)于致癌突變的累積知識和從大序列分析中獲得的信息都被癌癥基因組解釋器用于鑒定那些最有可能成為新測序腫瘤中驅(qū)動因素的突變。

同時，在臨床試驗(yàn)中測試了癌蛋白的特異性抑制劑 - 在某些情況下與腫瘤DNA測序結(jié)合 - 以確定它們在患者群組中的有效性和安全性。這些研究已經(jīng)確定了藥物反應(yīng)的基因組生物標(biāo)志物，我們將其收集在一個按其臨床相關(guān)性組織的數(shù)據(jù)庫中。癌癥基因組解釋器將此信息與新測序的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的變體相匹配，同時考慮可能影響藥物反應(yīng)的共同變體的相互作用。

最近，各個機(jī)構(gòu)的一些舉措開始將這些生物標(biāo)記聚合成各種資源，并組織它們以滿足不同用戶的需求。

然而，由于不斷產(chǎn)生的信息量以及基于其支持的證據(jù)對生物標(biāo)記物進(jìn)行分類的必要性，該任務(wù)具有挑戰(zhàn)性。為了匯集這些機(jī)構(gòu)的努力(包括我們自己的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)庫)并統(tǒng)一其策展和注釋標(biāo)準(zhǔn)，我們最近推出了癌癥聯(lián)盟的變體解釋。

癌癥基因組解釋器是實(shí)現(xiàn)臨床和研究腫瘤學(xué)設(shè)置中有效癌癥基因組解釋目標(biāo)的重要里程碑。在最近測序的基因組分析的基礎(chǔ)上改進(jìn)致瘤突變的注釋，并結(jié)合新發(fā)現(xiàn)的腫瘤分子特征，為其治療提供依據(jù)，將在我們的知識發(fā)展過程中進(jìn)一步提高該工具的實(shí)用性。

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