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      精確醫(yī)學(xué)考慮個(gè)體的全基因組
      
			
      
				2019-01-02 19:11:37
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      藥物反應(yīng)和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)受到遺傳性和獲得性的藥物吸收，分布，代謝和排泄的個(gè)體間差異的影響。這導(dǎo)致不同受試者對(duì)藥物的反應(yīng)以及他們患副作用的程度存在很大差異
      

      

      迄今為止，用于常見(jiàn)遺傳變異的藥物基因組生物標(biāo)志物已被用作藥物開(kāi)發(fā)和臨床中的工具，用于患者分層和預(yù)測(cè)個(gè)體患者的特定藥物代謝和反應(yīng)。然而，遺傳編碼的變異性遠(yuǎn)高于這些生物標(biāo)記物可預(yù)測(cè)的變異性。
      

      在雙胞胎研究中明確說(shuō)明了這一點(diǎn)，該研究表明，兩種不同的常用處方藥的藥代動(dòng)力學(xué)中只有40-45%的遺傳變異性可以用已知的常見(jiàn)突變來(lái)解釋。我們和其他人的研究表明，患者特異性罕見(jiàn)突變是這種無(wú)法解釋的遺傳性的重要原因，并且可能解釋了藥物反應(yīng)中總體個(gè)體間變異的20-40%。
      

      因此，需要更全面地利用患者遺傳信息的工具，以進(jìn)一步個(gè)性化藥物治療。這種方法應(yīng)該主要考慮影響特定患者的代謝和對(duì)給定藥物的反應(yīng)的所有突變，這需要關(guān)于患者基因組構(gòu)成的信息。
      

      雖然新測(cè)序方案的開(kāi)發(fā)和測(cè)序成本的快速降低大大減少了這種方法的技術(shù)障礙，但主要問(wèn)題是如何將這些信息轉(zhuǎn)化為特定的臨床建議。我們?nèi)绾沃罃?shù)百個(gè)已識(shí)別的突變中哪一個(gè)導(dǎo)致功能變異并且對(duì)特定藥物治療很重要?
      

      在最近發(fā)表于人類(lèi)基因組學(xué)的文章中，我們分析了208種不同基因的序列差異，這些基因?qū)λ幬锎x，轉(zhuǎn)運(yùn)和反應(yīng)(藥物基因)的變異性有影響。通過(guò)分析來(lái)自超過(guò)60,000個(gè)個(gè)體的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)藥物遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，每個(gè)個(gè)體平均包含41個(gè)功能變體;罕見(jiàn)變種占其中的11%。
      

      罕見(jiàn)變異體的相對(duì)重要性是高度基因和藥物特異性。雖然一些基因的功能變異性受少數(shù)高頻變異的控制，但罕見(jiàn)的變異體占超過(guò)一半的藥物基因的整個(gè)遺傳編碼變異性。此處缺乏對(duì)調(diào)節(jié)區(qū)突變的分析，據(jù)估計(jì)，基于CYP基因的變異等位基因數(shù)量約為1-2%。
      

      使用專(zhuān)門(mén)為藥物基因開(kāi)發(fā)的計(jì)算預(yù)測(cè)框架，通過(guò)分析具有> 90%靈敏度和特異性的藥物遺傳變異的高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析突變的功能影響。
      

      我們指出使用五種不同的常用處方藥，罕見(jiàn)的外顯子變體占其代謝中不明原因的個(gè)體間差異的很大一部分。重要的是，這些分析表明，基于下一代測(cè)序的方法與計(jì)算變異解釋相結(jié)合可以改進(jìn)個(gè)性化藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)，并激勵(lì)在臨床試驗(yàn)中對(duì)該概念的測(cè)試。
      

      總之，顯而易見(jiàn)的是，我們可以以合理的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)藥物遺傳學(xué)突變的功能，允許得到與給定藥物治療相關(guān)的所有基因的個(gè)性化活動(dòng)評(píng)分。應(yīng)將每個(gè)基因中的所有功能性突變歸納為基因功能評(píng)分，而不是單個(gè)SNP變異。重要的是，基于這些基因功能評(píng)分與其他患者特異性因素的組合，我們可以在藥物和劑量的選擇方面制定最有益的藥物治療。
      

      在未來(lái)，我們預(yù)計(jì)序列數(shù)據(jù)將被預(yù)先獲得，從而促進(jìn)其臨床實(shí)施。這將導(dǎo)致更安全，更有效的藥物治療，改善公共衛(wèi)生，并降低藥物治療的社會(huì)成本。
      
			

			
        
      
			
      
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