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      諾氟沙星的生產(chǎn)工藝
      
			
      
				2022-04-30 06:04:19
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			  來源：[db:來源]
			
      
		
      
				
		
      
			
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      2022年4月28日發(fā)(作者：剎車燈開關(guān))
      諾氟沙星的生產(chǎn)工藝
      藥物化學(xué)08詹春生
      1概述
      1.1名稱
      別名：力醇羅片；淋克小星；諾氟沙星；力醇羅；氟哌酸；淋沙星；淋克星。
      外文名：Norfloxacin,AM-715,Brazan,Fulgram,Lexnor,MK-0366,Uroxacin,Noroxin,
      Zoroxin
      通用名：諾氟沙星
      化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
      1.2分子式
      C
      16
      H
      18
      FN
      3
      O
      3
      1.3性狀
      白或淡黃結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；在空氣中能吸收誰水分，遇光漸變深。
      在二甲基甲酰胺中略溶，水或乙醇中微溶，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。
      Mp.218~224℃。
      1.4藥理作用
      諾氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性
      高，對下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝
      腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌
      屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病
      奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細(xì)
      菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
      2合成路線
      2.1以3-氯-4-氟苯胺為起始原料
      目前,國內(nèi)外通常以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后
      經(jīng)乙基化、水解、哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾氟沙星。反應(yīng)過程中HC(OC
      2
      H
      5
      )
      3
      +H
      2
      C(COOC
      2
      H
      5
      )
      2
      +H
      5
      C
      2
      O
      2
      CH=C(COOC
      2
      H
      5
      )
      2
      ，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二
      乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3。其合成路線見圖1。
      圖1以3-氯-4-氟苯胺為起始原料合成工藝
      前一種路線的優(yōu)點是無需使用乙氧甲叉丙二酸二乙酯，反應(yīng)原料易得，但存在的問題是
      反應(yīng)原料一鍋煮，副反應(yīng)較多，收率不夠理想。而后一種路線收率比前一種方法高一些，但
      反應(yīng)原料乙氧甲叉丙二酸二乙酯沸點較高，需高溫真空蒸餾才能得到?？傊?，以上2條路
      線各有優(yōu)點，但其共同的缺點是反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間較長，整體收率較低，后處理困難，
      這給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定的不便。
      2.2以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料
      以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯作為起始原料，與原甲酸三乙酯縮合得到乙氧基取
      代的丙烯酸乙酯衍生物，不經(jīng)分離純化，直接與乙胺水溶液在冰鹽浴冷卻下反應(yīng)，生成乙胺
      基取代的丙烯酸乙酯，兩步收率73%，接著在堿作用下，與DMF中于1002130e加熱，
      環(huán)合得到中間體5，收率73%。然后，再經(jīng)水解、哌嗪化得諾氟沙星。見圖2。
      圖2以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料合成工藝
      2.3以3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯為起始原料
      將自制的3-乙氧基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(131.3g，0.104mol)溶于
      50ml無水乙醇中，冰鹽浴冷卻至-520e，攪拌下滴加乙胺水溶液(33%，71.0g)，在0e下
      攪拌反應(yīng)2小時，得到固體,用乙醇充分洗滌后，將該固體(61.9g，0.102mol)，K
      2
      CO
      3
      (21.5g)
      和DMF(50ml)加入100ml反應(yīng)瓶中，120e下反應(yīng)2小時，冷置至室溫，過濾，用乙酸乙
      酯和水分洗滌，得白固體。取該固體(31.1g，0.101mol)和濃鹽酸(8ml)、醋酸(35ml)混
      合，于90e反應(yīng)4小時，靜置，析出白結(jié)晶。將此晶體(21.8g，0.101mol)和無水哌嗪(41.3g，
      0.105mol)溶解于異戊醇(35ml)中，于1102115e下，反應(yīng)6小時，反應(yīng)液冷卻后析出固體，
      過濾，重結(jié)晶處理得產(chǎn)物諾氟沙星(21.1g)。見圖3。
      圖33-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯為起始原料合成工藝
      (最終產(chǎn)物的R1=Et,R2=H時為諾氟沙星)
      			

			
        
      
			
      
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