８４　中國感染與化療雜志２０１５年１月２０日第１　５卷第１期Ｃｈｉｎ?。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍剩幔睿玻埃保?，Ｖｏｌ　１?。担危铩。薄?/p>

綜述·　

從靶標(biāo)到網(wǎng)絡(luò)——抗菌藥物作用機制與細(xì)菌耐藥機制的研究進(jìn)展　

陳代杰　

　網(wǎng)絡(luò)　

關(guān)鍵詞：細(xì)菌耐藥機制；抗菌藥物　

靶標(biāo)；

中圖分類號：Ｒ９６６　文獻(xiàn)標(biāo)志碼：Ａ　文章編號：１００９—７７０８（２（）１５）０１　００８４—０７　

Ｆｒｏｍ?。簦幔颍纾澹簟。簦铩。睿澹簦鳎铮颍耄海颍澹螅澹幔颍悖琛。酰穑洌幔簦澹蟆。铮睢。簦瑁濉。恚澹悖瑁幔睿椋螅恚蟆。铮妗。幔睿簦椋恚椋悖颍铮猓椋幔臁?/p>

ａｃｔｉｏｎ?。幔睿洹。猓幔悖簦澹颍椋幔臁。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉?/p>

ＣＨＥＮ　Ｄａｉｊｉｅ．?。ǎ茫瑁椋睿帷。樱簦幔簦濉。桑睿螅簦椋簦酰簦濉。铮省校瑁幔颍恚幔悖澹酰簦椋悖幔臁。桑睿洌酰螅簦颍樱瑁幔睿纾瑁幔椤。桑睿螅簦椋簦酰簦濉。铮妗?/p>

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ?。桑睿洌酰螅簦颍樱簦幔簦濉。耍澹。蹋幔猓铮颍幔簦铮颍。埃。危澹鳌。模颍酰纾Γ校瑁幔颍恚幔悖澹酰簦椋悖幔臁。校颍铮悖澹螅螅樱瑁幔睿纾瑁幔椤?/p>

２０００４（），Ｃｈｉｎａ）　

細(xì)菌耐藥性是２１世紀(jì)威脅人類生命健康的最　

重要元兇之一。傳統(tǒng)的細(xì)菌耐藥機制主要有：①抗　

菌藥物的選擇壓力，使極少量的耐藥菌可繼續(xù)生長繁　

殖；②抗菌藥物可誘導(dǎo)高突變細(xì)菌（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｏｒ）　

發(fā)生某些基因的突變；③敏感菌通過接受外源帶有　

白表達(dá)水平的改變，以此來抵御環(huán)境壓力。這是目　

前引起細(xì)菌耐藥性傳播和泛濫的主要原因，也是臨　

床治療失敗的主要原因ｌ＿１，６　７ｊ。　

近年來基于蛋白組學(xué)的“細(xì)菌網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”研　

究，打開了一扇能夠看到細(xì)菌接觸抗菌藥物后引起　

內(nèi)部變化的窗戶。而更深層次的細(xì)菌網(wǎng)絡(luò)耐藥機制　

耐藥基因的質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子等載體的橫向傳遞，成為　

耐藥菌１．　］。但這些無法完全解釋當(dāng)前臨床耐藥菌　

研究需要借助基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)　

來了解細(xì)胞內(nèi)的“微觀變化”，同時結(jié)合生物信息學(xué)　

和分子生物學(xué)等方法，聯(lián)系組學(xué)研究揭示的“微觀變　

的廣泛傳播以及大量細(xì)菌性感染患者治療失敗的原　

因。近年來，對細(xì)菌接觸亞致死劑量抗菌藥物后細(xì)　

菌內(nèi)部“網(wǎng)絡(luò)”變化的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生　

機制，除已發(fā)現(xiàn)的特異性“靶標(biāo)”這一經(jīng)典理論外，更　

深入的還與細(xì)菌蛋白網(wǎng)絡(luò)的變化有關(guān)：某些蛋白的　

變化導(dǎo)致相應(yīng)代謝途徑的變化，“代謝網(wǎng)路”的變化　

與細(xì)菌耐藥性直接相關(guān)ｌ　。　

化”與細(xì)菌耐藥性的“宏觀特征”，從中發(fā)現(xiàn)造成耐藥　

性的“關(guān)鍵推手”。深入的機制研究將在新靶標(biāo)的發(fā)　

現(xiàn)、尋找新型抗菌藥物以及新的生物標(biāo)志物、為新的　

臨床治療手段提供科學(xué)依據(jù)等方面有所助益，意義　

重大　。］　

亞致死劑量的抗菌藥物不僅存在于藥物治療期　

的細(xì)菌感染患者中，更存在于人類生活的環(huán)境中，如　

被殘留抗菌藥物污染的水體、土壤和食物ｌ５］。細(xì)菌　

接觸亞劑量抗菌藥物后受到選擇壓力的作用會引起　

１抗菌藥物是如何殺滅細(xì)菌的：從靶標(biāo)到網(wǎng)絡(luò)　

半個多世紀(jì)以來，人們對抗菌藥物作用靶標(biāo)的　

研究取得了很大進(jìn)步。目前，幾乎所有臨床應(yīng)用的　

自身基因隨機突變，繼而導(dǎo)致一系列基因轉(zhuǎn)錄和蛋　

半合成抗生素都是基于靶標(biāo)特異性而研發(fā)成功的，　

而天然產(chǎn)物抗生素的發(fā)現(xiàn)并非基于靶標(biāo)，它們往往　

基金項目：２０１?。衬陣易匀豢茖W(xué)基金面上項目（８１　２７３４１３）；２０１?。础?/p>

年國家自然科學(xué)基金面上項目（８１３７３３１０）。　

作者單位：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院，上海?。玻埃埃埃矗啊！?/p>

作者簡介：陳代杰（１９５７一），男，博士，研究員，主要從事抗微生物　

藥物開發(fā)?！?/p>

是基于一般的抗菌活性篩選所得。目前典型的抗菌　

藥物特異性作用靶標(biāo)包括：細(xì)胞壁（Ｊ３內(nèi)酰胺類和糖　

肽類）、細(xì)胞膜（脂肽類）、ＤＮＡ或ＲＮＡ（喹諾酮類和　

利福霉素類）、５０Ｓ核糖體（大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺、　

鏈陽性菌素類）、３０Ｓ核糖體（氨基糖苷類和氯霉素　通信作者：陳代杰，Ｅ　ｍａｉｌ：ｈｃｃｂＯ０１＠１６３．ＣＯｌＳｑ?！?/p>

中國感染與化療雜志２０１?。的辏痹拢玻叭盏冢保稻淼冢逼冢茫瑁椋睢。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍剩幔睿玻埃薄。担郑铮臁。保担危铮薄。福怠?/p>

類），以及葉酸合成（磺胺類）等　。　

隨著對抗菌藥物作用機制和細(xì)菌耐藥機制研究　

的深入，人們認(rèn)識到：一個細(xì)菌就是一個生命的整　

體。一個生命體在遭遇環(huán)境變化時，除了具有特殊　

的應(yīng)對機制外（即靶標(biāo)特異性），更多的是調(diào)動生命　

體的整個蛋白網(wǎng)絡(luò)來應(yīng)對外界刺激和壓力。這種蛋　

白網(wǎng)絡(luò)的變化或是導(dǎo)致細(xì)菌死亡，或是提高細(xì)菌抵　

御抗菌藥物壓力繼而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。這正是　

這類抗菌藥物后產(chǎn)生的８一氧代一脫氧鳥苷損傷難以　

修復(fù)而致使ＤＮＡ的斷裂所致；而氨基糖苷類抗生　

素可能還附加有８一氧代一脫氧鳥苷摻入到ＲＮＡｓ后，　

引起翻譯錯誤導(dǎo)致細(xì)菌死亡的因素　，由此補充了　

殺菌性抗菌藥物觸發(fā)的·０Ｈ的共同殺菌機制。殺　

菌性抗菌藥物能夠誘導(dǎo)大腸埃希菌與凋亡有關(guān)的網(wǎng)　

絡(luò)變化，即在細(xì)菌的死亡進(jìn)程中呈現(xiàn)出細(xì)胞凋亡的　

特征：磷脂酰絲氨酸的暴露、染體凝聚、以及ＤＮＡ　

近年來愈來愈多的抗菌藥物作用機制和細(xì)菌耐藥機　

制的研究由“靶標(biāo)”轉(zhuǎn)向到“網(wǎng)絡(luò)”的原因所在　］。　

近年來，以Ｃｏｌｌｉｎｓ研究團(tuán)隊為代表的“網(wǎng)絡(luò)性”　

抗菌藥物作用機制研究取得了突破性進(jìn)展。其中一　

個重要的發(fā)現(xiàn)是殺菌性抗菌藥物如：ＤＮＡ促旋酶抑　

制劑喹諾酮類、３０Ｓ核糖體抑制劑氨基糖苷類，以及　

細(xì)胞壁合成抑制劑ｆ３內(nèi)酰胺類抗生素在與各自的作　

用靶位結(jié)合后，觸發(fā)三羧酸（ＴＣＡ）循環(huán)中的ＮＡＤ　

（Ｐ）Ｈ的瞬間損耗、鐵一硫簇（Ｆｅ—Ｓ?。悖欤酰螅簦澹颍┑牟环€(wěn)定　

以及刺激芬頓（Ｆｅｎｔｏｎ）反應(yīng)，由此產(chǎn)生大量的羥基　

自由基（·ＯＨ），最終呈現(xiàn)一個共同的殺菌機　

制——·ＯＨ對細(xì)菌ＤＮＡ、蛋白以及脂類等的損傷　

而導(dǎo)致細(xì)菌死亡ｌ１。　。Ｇｒａｎｔ等　研究表明：在液　

體培養(yǎng)恥垢分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌時，提高氧飽　

和度能夠顯著提高氧氟沙星和異煙肼誘導(dǎo)的·ＯＨ　

的產(chǎn)生，進(jìn)而有效地消除對抗菌藥物耐受的持留菌　

的生長。這種由細(xì)菌接觸殺菌性抗菌藥物后觸發(fā)的　

ＯＨ殺菌機制，也呈現(xiàn)在殺菌性抗真菌藥物兩性　

霉素Ｂ、咪康唑類藥物，以及環(huán)吡類藥物對白念珠菌　

和釀酒酵母的殺菌過程中［１　。同時，長期使用這類　

殺菌性抗菌藥物也能夠誘導(dǎo)Ｎ－￥Ｌ動物細(xì)胞內(nèi)·ＯＨ　

含量增加，以及造成哺動物細(xì)胞線粒體的功能障　

礙　。這一重要發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步研究開發(fā)具有增效　

細(xì)菌接觸殺菌性抗菌藥物后產(chǎn)生·ＯＨ，提高殺菌　

能力的輔助抗菌藥物提供了理論基礎(chǔ)和實踐的可能　

性?。薄。埂。玻埃场！?/p>

但是，最近Ｌｉｕ等ｌ＿２　、Ｋｅｒｅｎ等＿２　，以及Ｅｚｒａｔｙ　

等?。硞€獨立的研究小組相繼在Ｓｃｉｅｎｃｅ上發(fā)表了　

他們不同的研究結(jié)果，對Ｃｏｌｌｉｎｓ等提出的殺菌性抗　

菌藥物基于產(chǎn)生活性氧自由基（ＲＯＳ）的普遍殺菌機　

制提出了質(zhì)疑。這為學(xué)術(shù)界進(jìn)一步深入研究抗菌藥　

物的作用機制注入了新的活力。除了以上結(jié)果外，　

大量研究還表明ｐ內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌　

藥物引起細(xì)菌死亡的另一個重要原因是，細(xì)菌接觸　

斷裂ｌ＿２　。Ａｌｌｉｓｏｎ等ｌ＿２　研究表明，甘露糖等物質(zhì)能　

夠通過細(xì)菌代謝產(chǎn)生質(zhì)子驅(qū)動力，幫助氨基糖苷類　

抗生素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)，從而有效地清除“持留菌”。　

Ｗａｋａｍｏｔｏ等ｌ＿２　的研究發(fā)現(xiàn)，致死劑量異煙肼孵育　

下的恥垢分枝桿菌后期持留菌的消除與單個細(xì)胞中　

隨機表達(dá)過氧化物酶（ＫａｔＧ）相關(guān)，該酶能夠催化　

ＮＡＤＨ與藥物發(fā)生共價修飾，進(jìn)而阻斷細(xì)菌分支酸　

的合成和導(dǎo)致死亡?！?/p>

２細(xì)菌耐藥性的發(fā)生、發(fā)展和傳播：從靶標(biāo)到網(wǎng)絡(luò)　

長期以來抗菌藥物被廣泛的用于人、各種牲畜　

和水生動物的抗感染治療，大量的殘留抗菌藥物隨　

著工業(yè)和醫(yī)療含抗菌藥物殘留廢棄物，人與動物糞　

便以及水產(chǎn)養(yǎng)殖水體流人環(huán)境，致使耐藥菌的泛濫　

和傳播，最終導(dǎo)致耐藥菌感染患者的治療失敗。這　

種宏觀間的因果聯(lián)系早已被人們接受，但是這種聯(lián)　

系已經(jīng)無法完全用早期的抗菌藥物選擇壓力理　

論＿２　、抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變致使親和力降低理　

論、以及細(xì)菌產(chǎn)生特異性的酶破壞抗菌藥物等傳統(tǒng)　

的耐藥機制來解釋，也無法簡單用傳統(tǒng)的耐藥基因　

水平轉(zhuǎn)移的機制來解釋耐藥菌的快速蔓延和傳　

播　。本世紀(jì)臨床面臨的一大挑戰(zhàn)是如何征服日　

趨嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥　

可用口…。而近年來學(xué)術(shù)界大量有關(guān)細(xì)菌耐藥機制　

的研究成果，無疑是人類征服細(xì)菌耐藥性的強大　

基石。　

２．１亞致死劑量抗菌藥物引起的可遺傳細(xì)菌耐藥　

性：特異性靶標(biāo)的突變　

從遺傳角度，基本上可以把細(xì)菌對抗菌藥物的　

耐藥性分為可遺傳和不可遺傳２種?？蛇z傳的耐藥　

菌包括組成型和誘導(dǎo)型，其耐藥機制往往直接與抗　

菌藥物及其作用靶位有關(guān)，這些傳統(tǒng)的細(xì)菌耐藥機　

制包括：①細(xì)菌細(xì)胞膜上孔蛋白的改變阻止藥物　

進(jìn)入胞內(nèi)；②外排泵蛋白對已經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)藥物的排　

８６　中國感染與化療雜志２０１５年１月２０日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ?。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍剩幔睿簟。玻埃保担郑铮臁。薄。?，Ｎｏ　１　

出作用；③鈍化（修飾或水解）酶對抗菌藥物的滅活；　

④抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變阻止藥物的結(jié)合；⑤改　

變藥物作用靶標(biāo)的代謝途徑等［２　。在高劑量抗菌　

藥物選擇壓力下，細(xì)菌因誘導(dǎo)突變對抗菌藥物產(chǎn)生　

耐藥而從敏感菌體中選擇出來；同樣，細(xì)菌在接觸　

低劑量（亞致死劑量）的抗菌藥物后，也會使部分敏　

感菌發(fā)生隨機的自發(fā)突變而成為耐藥菌　?！　Ｒ选?/p>

有大量研究表明，盡管已上市的抗菌藥物對哺動　

物沒有“致癌、致畸和致突變”的作用，但８內(nèi)酰胺　

類、氨基糖苷類和喹諾酮類等殺菌性抗菌藥物卻都　

能引起細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性突變［３　。氨芐西林、卡那霉　

素和諾氟沙星能夠通過誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生·ＯＨ來提高　

對多種結(jié)構(gòu)類別的抗菌藥物的耐受。其中氨芐西林　

能夠引起大腸埃希菌的促旋酶Ａ和Ｂ基因（ｇｒｙＡ　

和ｇｒｙＢ）或是ａｃｒＡＢ啟動子ｐａｃｒＡＢ基因的突變，　

從而對諾氟沙星產(chǎn)生耐藥；氨芐西林也能夠引起核　

蛋白ＲｐｓＬ的突變，從而對卡那霉素產(chǎn)生耐藥　］。　

Ｎａｉｒ等　的研究顯示，８內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和　

喹諾酮類抗菌藥物能夠引起銅綠假單胞菌對利福霉　

素耐受的突變頻率。Ｔｏｐｒａｋ等　利用氯霉素、金　

霉素和甲氧芐啶等抗菌藥物壓力連續(xù)培養(yǎng)大腸埃?！?/p>

菌２０?。浜螅鋵咕幬锏哪褪苄源蠓岣?。然后　

對這些耐藥性大幅提高的菌株進(jìn)行全基因組測序，　

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些突變既有對藥物的特異性，也有多藥　

耐藥的突變發(fā)生。　

愈來愈多的研究顯示，即使極低劑量的抗菌藥　

物，也能夠有效地富集高度耐藥的細(xì)菌，即抗菌藥物　

可以作為誘變劑致使高突變細(xì)菌（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｏｒ）接　

觸后發(fā)生某些基因的突變，造成對藥物的耐受?。?。　

這一發(fā)現(xiàn)可以部分解釋細(xì)菌耐藥性快速傳播和擴散　

的原因一細(xì)菌接觸亞致死劑量抗菌藥物后導(dǎo)致產(chǎn)　

生耐藥性突變。而細(xì)菌接觸亞致死劑量抗菌藥后引　

起的蛋白網(wǎng)絡(luò)變化，更是導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性發(fā)展的重　

要原因?！?/p>

２．２亞致死劑量抗菌藥物引起的不可遺傳細(xì)菌耐　

藥性：蛋白網(wǎng)絡(luò)變化的耐藥機制　

所謂不可遺傳的耐藥，即由“環(huán)境”引起（環(huán)境依　

賴型）的對抗菌藥物產(chǎn)生“非遺傳”性的耐藥菌，通?！?/p>

被稱之為“持留菌（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）”，即非傳統(tǒng)意義上的　

“抗性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）”而是“持留性（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ）”，但　

無論是抗性還是持留性，其對抗菌藥物都表現(xiàn)出一　

定程度的耐受（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ），宏觀上都表現(xiàn)為耐藥?！?/p>

持留菌是目前臨床上細(xì)菌感染治療失敗的主要原　

因Ｅ３６?。常福！?/p>

２．２．１?。樱希优c細(xì)菌耐藥性（持留性）　研究表明，　

細(xì)菌為了適應(yīng)不同壓力環(huán)境會根據(jù)不同生存環(huán)境選　

擇性地表達(dá)或阻抑某些基因。由ＳＯＳ介導(dǎo)的遺傳　

網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)是導(dǎo)致細(xì)菌在抗菌藥物壓力下適應(yīng)性生存　

的主要策略。ＳＯＳ反應(yīng)作為一種可誘導(dǎo)的ＤＮＡ修　

復(fù)和損傷耐受體系，是細(xì)菌對ＤＮＡ損傷的應(yīng)激反　

應(yīng)。ＲｅｃＡ阻遏蛋白和ＬｅｘＡ誘導(dǎo)蛋白在調(diào)節(jié)ＳＯＳ　

中起主要作用。ＳＯＳ系統(tǒng)至少編碼４Ｏ個以上的蛋　

白，用于ＤＮＡ的保護(hù)、修復(fù)、復(fù)制、致突變以及代　

謝　州?！?/p>

殺菌性抗菌藥物具有誘導(dǎo)產(chǎn)生·ＯＨ的共同殺　

菌途徑?！ぃ希仍谄茐募?xì)菌ＤＮＡ的同時，損傷的　

ＤＮＡ能夠誘導(dǎo)ＳＯＳ反應(yīng)。ＳＯＳ反應(yīng)增強了細(xì)菌修　

復(fù)損傷ＤＮＡ的能力，弱化抗菌藥物的影響，即產(chǎn)生　

細(xì)菌耐藥性ｌ＿１　“?。荨４竽c埃希菌接觸喹諾酮類抗菌　

藥物氧氟沙星后所出現(xiàn)的“持留菌”，依賴于細(xì)菌接　

觸抗菌藥物后ＳＯＳ網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的激活，此發(fā)現(xiàn)打破了　

細(xì)菌接觸抗菌藥物后產(chǎn)生的持留菌是隨機形成的觀　

點　。Ｃｉｒｚ等　研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類通過誘導(dǎo)金黃　

葡萄球菌（金葡菌）的ＳＯＳ系統(tǒng)，活化產(chǎn)生毒素蛋　

白ＴｉｓＢ，插入到細(xì)胞膜后引起陽離子的轉(zhuǎn)運，從而　

擾亂質(zhì)子驅(qū)動力，最終導(dǎo)致敏感菌成為持留菌。但　

過度表達(dá)毒素蛋白ＴｉｓＢ，則會導(dǎo)致細(xì)菌的大量死　

亡　?！?/p>

ＳＯＳ介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥性的另一個重要機制是　

參與耐藥基因的水平傳遞。Ｂｅａｂｅｒ等　研究發(fā)現(xiàn)，　

氧氟沙星能夠通過ＳＯＳ對ＤＮＡ損傷的響應(yīng)，導(dǎo)致　

減輕ＳｅｔＲ蛋白對ＳＸＴ（氯霉素、磺胺甲口惡唑、甲氧　

芐啶和鏈霉素的耐藥基因）的阻遏；促進(jìn)ＳＸＴ的轉(zhuǎn)　

移。Ｇｕｅｒｉｎ等　的研究表明，甲氧芐啶、喹諾酮類　

和Ｊ３內(nèi)酰胺類抗菌藥物能夠通過誘導(dǎo)ＳＯＳ，促進(jìn)整　

合酶的表達(dá)。而在革蘭陰性菌中，編碼大多數(shù)抗生　

素（如Ｊ３內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類）可傳遞的耐藥基因　

通常被攜帶在１型整合子上，而這一耐藥基因傳遞　

整合至另一受體細(xì)菌中需要整合酶。Ｃａｍｂｒａｙ　

等　的研究表明，當(dāng)ＳＯＳ表達(dá)阻遏蛋白ＬｅｘＡ受到　

外界壓力（如抗菌藥物）去阻遏后，該蛋白通過與大　

腸埃希菌樣的ＬｅｘＡ結(jié)合位點結(jié)合，從而調(diào)控整合　

酶的表達(dá)，整合外源帶有耐藥基因的整合子到細(xì)菌　

染體上，為進(jìn)一步闡明ＳＯＳ系統(tǒng)與耐藥基因水平　

中國感染與化療雜志２０１５年１月２０日第１?。稻淼冢逼冢茫瑁椋睢。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍剩幔睿玻埃保?，Ｖｏ１．１５，Ｎ０．１　８７　

傳遞的精細(xì)機制打下了基礎(chǔ)。Ｈｏｃｑｕｅｔｍ　等研究發(fā)　

現(xiàn)：在法國某醫(yī)院的銅綠假單胞菌流行的原因，是由　

素降解；然后觸發(fā)毒素蛋白的翻譯，進(jìn)而抑制細(xì)胞的　

生長?！?/p>

于第１例感染該細(xì)菌的患者不合理地用了甲硝唑治　

療的緣故，因為細(xì)菌接觸甲硝唑后促發(fā)了ＳＯＳ的響　

應(yīng)，進(jìn)而活化了整合酶基因（ＩｎｔＩ１）的表達(dá)，最終導(dǎo)　

致所有Ｉ３內(nèi)酰胺酶的表達(dá)，并在整個醫(yī)院內(nèi)擴散。　

２．２．２?。ǎ校穑穑牵穑鹋c細(xì)菌耐藥性　微生物能感知　

２．２．３　營養(yǎng)代謝與細(xì)菌耐藥性　營養(yǎng)饑餓能夠引　

起細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐受，其主要機制是由于環(huán)　

境缺乏營養(yǎng)而介導(dǎo)細(xì)菌生長停滯，從而導(dǎo)致抗菌藥　

物作用靶位的鈍化ｌ５　。Ｎｇｕｙｅｎ等　研究發(fā)現(xiàn)，在　

營養(yǎng)缺乏環(huán)境下銅綠假單胞菌主動啟動饑餓信號嚴(yán)　

謹(jǐn)型響應(yīng)機制（而不是由于饑餓而被動地使細(xì)菌?！…h(huán)境脅迫信號，通過觸發(fā)嚴(yán)謹(jǐn)反應(yīng)（ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅ）對生長速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，即當(dāng)營養(yǎng)缺乏時，　

ｐｐＧｐｐ調(diào)節(jié)引起嚴(yán)謹(jǐn)反應(yīng)，細(xì)胞停止了大部分代謝　

活動，僅保留維持生存的必需代謝活動，ＲＮＡ含量　

下降，使細(xì)胞能在不利環(huán)境中生存。高度磷酸化的　

鳥苷四／五磷酸（ｐｐＧｐｐ／ｐｐｐＧｐｐ）作為信號分子對　

微生物生理具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，ｐｐＧｐｐ介導(dǎo)的全　

局性調(diào)控對逆境生存起到了重要作用￣４８－４９３?！?/p>

近年來，有關(guān)ｐｐＧｐｐ調(diào)控細(xì)菌耐藥性發(fā)生的機　

制被逐步揭示。Ｐｏｍａｒｅｓ等　?！⊙芯堪l(fā)現(xiàn)，ＲＮＡ聚　

合酶（ＲＮＡＰ）是多種抗生素的作用靶標(biāo)，其中包括　

多肽抗生素小菌素Ｊ２５（ｍｉｃｒｏｃｉｎ）。敏感型大腸?！?/p>

希菌在小菌素的環(huán)境中，進(jìn)入靜止生長期的細(xì)菌對　

抗生素的敏感性顯著下降，而ｐｐＧｐｐ顯著上升。其　

主要作用機制推測有２個：①ｐｐＧｐｐ占據(jù)了ＲＮＡ　

聚合酶附近的活性靶位，并與ＲＮＡ聚合酶核心酶　

的　亞基和　亞基發(fā)生交互作用，以及作為變構(gòu)因　

子阻止了抗生素與ＲＮＡＰ靶標(biāo)的結(jié)合；②ｐｐＧｐｐ作　

為全局性調(diào)控因子，顯著上調(diào)了特異性小菌素外排　

蛋白Ｙｏｊｌ，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗生素濃度顯著下降，　

從而保護(hù)細(xì)菌免遭殺害。這類抗生素還有利福霉　

素、ｍｙｘｏｐｙｒｏｎｉｎ、ｃｏｒａｌｌｏｐｙｒｏｎｉｎ，以及ｒｉｐｏｓｔａｔｉｎ　

等。Ａｂｒａｎｃｈｅｓ等　研究發(fā)現(xiàn)，用莫匹羅星處理糞　

腸球菌后，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)ｐｐＧｐｐ含量大幅上升，且這　

種積累與細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白、堿休克蛋白，以及細(xì)菌　

對萬古霉素的耐受性成正相關(guān)性。Ｍｗａｎｇｉ等　?！⊥ā?/p>

過對金葡菌的全基因組測序分析揭示了細(xì)菌對８內(nèi)　

酰胺類抗生素的耐藥性與ｐｐＧｐｐ合成酶（ＲｅｌＡ）表　

達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。但是，在大腸埃希菌接觸亞致死　

劑量的卡那霉素后，與ｐｐＧｐｐ合成酶（ＲｅｌＡ）的關(guān)系　

不大，而與另一個與ｐｐＧｐｐ合成有關(guān)的水解酶基因　

ｓｐｏＴ關(guān)系較大＿５　。最近，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ等＿＿５　研究　

發(fā)現(xiàn)，持留菌的產(chǎn)生與細(xì)胞中無機多聚磷酸酯酶呈　

正相關(guān)；這種多聚磷酸酯酶與Ｌｏｎ蛋白一起活化毒　

素～抗毒素系統(tǒng)；導(dǎo)致大腸埃希菌Ｋ一１２中１１種抗毒　

滯生長的過程），減緩細(xì)菌接觸抗菌藥物后產(chǎn)生的氧　

化壓力，進(jìn)而減少了氧化壓力對細(xì)菌菌膜破壞作用，　

由此細(xì)菌能夠在抗菌藥物壓力下生長繁殖?！?/p>

Ｈｏｆｆｍａｎ等　胡研究發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化氣道中的銅綠　

假單胞菌在缺氧和富有硝酸鹽的條件下對妥布霉素　

和環(huán)丙沙星的耐受性提高?！?/p>

２．２．４細(xì)菌耐藥機制的多樣性　細(xì)菌接觸抗菌藥　

物后引起的抗性具有多樣性反應(yīng)。如Ｆｕｌｌｅｒ等　

研究發(fā)現(xiàn)，雖然金葡菌ＡＴＣＣ?。梗保矗床淮嬖谇嗝顾亍?/p>

酶和ＰＢＰ２ａ，但仍然表現(xiàn)出對青霉素Ｇ較高的耐藥　

性；其主要機制是細(xì)菌接觸Ｊ３內(nèi)酰胺類抗生素后引　

起的瞬時細(xì)胞壁的不完整性所介導(dǎo)，且隨后細(xì)胞壁　

恢復(fù)正常的細(xì)胞對抗菌藥物的耐藥性是可以遺傳　

的。對金葡菌耐受達(dá)托霉素的機制研究發(fā)現(xiàn)，耐藥　

菌的細(xì)胞膜發(fā)生一系列變化，如流動性降低、總賴氨　

酰磷脂酰甘油（ＬＰＧ）合成增加、ＬＰＧ翻轉(zhuǎn)至細(xì)胞　

膜外雙層增加，以及負(fù)責(zé)增加表面電荷的基因ｄｌｔ　

表達(dá)增加　。Ｐｅｒｒｏｎ等　¨對多株亞胺培南耐藥突　

變株的分析發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞膜上抗菌藥物特異性孑Ｌ蛋　

白ＯｐｒＤ的水平大幅降低，這與雙組分蛋白ＣｚｃＲ—　

ＣｚｃＳ發(fā)生變異有關(guān)。Ａｉａｓｓａ等　?！∮脕喼滤绖┝康摹?/p>

氧氟沙星處理奇異變形桿菌突變株后，篩選得到４　

株對氧氟沙星具有不同耐受程度的突變株。進(jìn)一步　

研究發(fā)現(xiàn)，通常造成細(xì)菌耐藥性的促旋酶和拓?fù)洚悺?/p>

構(gòu)酶典型位點并沒有發(fā)生突變，而細(xì)胞內(nèi)三價鐵的　

還原抗氧化能力大幅提高。最后驗證細(xì)菌對抗菌藥　

物的耐受性主要由抗氧化能力的提高所致。Ｂｅｇｌｅｙ　

等ｌ６　研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞增生李斯特菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ　

ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）中的谷氨酸脫羧酶的活性，與細(xì)菌　

對多肽類抗生素鏈球菌素的耐受性相關(guān)。Ｌｅｅ　

等Ｌ６　研究發(fā)現(xiàn)，敏感細(xì)菌體耐藥性的發(fā)生可以通　

過極個別耐藥菌提供的“慈善”（ｃｈａｒｉｔｙ?。鳎铮颍耄┇@得?！?/p>

在液體連續(xù)培養(yǎng)器中用逐步提高諾氟沙星濃度的方　

法，“孵育”（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）敏感性大腸埃希菌１０?。洌弧?/p>

８８　中國感染與化療雜志２０１?。的辏痹拢玻叭盏冢保稻淼冢逼冢茫瑁椋睢。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹?，Ｊａｎ．２０１　５，Ｖｏｌ?。薄。担危铩。薄?/p>

后分離這些在高抗菌藥物壓力下生長的細(xì)菌，進(jìn)行　

抗性平皿篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有極個別的細(xì)菌能夠在　

與液體培養(yǎng)過程中相同濃度的諾氟沙星下生長，進(jìn)　

步研究顯示正是這些個別耐藥菌產(chǎn)生的吲哚化合　

物“分享”（ｓｈａｒｅ）給了敏感菌所致。因為經(jīng)轉(zhuǎn)錄組　

學(xué)分析和分子生物學(xué)驗證，吲哚類物質(zhì)能夠誘導(dǎo)細(xì)　

菌藥物外排泵的表達(dá)，以及啟動氧化壓力的保護(hù)機　

制。Ｇｕｓａｒｏｖ等　和Ｓｈａｔａｌｉｎ等　研究分別發(fā)現(xiàn)，　

很多病原菌產(chǎn)生的內(nèi)源性Ｎ（）和Ｈ：Ｓ能夠通過減　

緩由各種結(jié)構(gòu)類別的殺菌性抗菌藥物引起的氧化壓　

力，從而產(chǎn)生耐藥性?！?/p>

Ｊｉａ等　的研究揭示了細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷類鈍　

化酶的新機制：氨基糖苷類抗生素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)后，　

與細(xì)菌核糖體開關(guān)（ｒｉｂｏｓｗｉｔｃｈ）結(jié)合，從而引起一系　

列變化：編碼鈍化酶的ｍＲＮＡ二級結(jié)構(gòu)的改變一核　

糖體結(jié)合序列的暴露一核糖體與ｍＲＮＡ結(jié)合一鈍　

化酶的翻譯一將活性抗生素分子鈍化一抗菌藥物與　

３０Ｓ核糖體親和力下降，最終導(dǎo)致細(xì)菌對抗菌藥物　

產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)現(xiàn)的最新成果是揭示了抗菌藥物　

小分子能夠直接調(diào)控蛋白質(zhì)（氨基糖苷鈍化酶）的翻　

譯。Ｋａｎｎａｎ等　副研究揭示了細(xì)菌之所以在接觸極　

一∞　一＝～獸　～一㈥　一一一＿至　～一一～～一Ｔ一　

高致死劑量的紅霉素和泰利霉素后，仍然具有合成　

蛋白（多肽）能力的機制：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合于　

細(xì)菌５０Ｓ?。颍遥危林械模玻常印。颍遥危粒皇遣糠肿枞隆?/p>

生肽排出隧道（ｎａｓｃｅｎｔｐｅｐｔｉ

因而細(xì)菌即使接觸極高致死劑量的抗菌藥物，細(xì)菌　一一　～ｖ　　一ｄｅ?。澹?/p>

Ｍ　Ａ　∞門?。簟。簦酰睿睿澹?，ＮＰＥＴ），　№　～　

ｍ　”　

在短時間內(nèi)還是能夠選擇性地合成蛋白或多肽。這　

些最新的重大研究成果，為認(rèn)識抗菌藥物的作用機　

制和細(xì)菌耐藥機制提供了新的思路。

㈨涮　…?。怼?/p>

～　

越來越多的研究表明，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生、發(fā)　

展、擴散和傳播有著極其多樣性的機制，這種由表及　

里，由淺到深的基礎(chǔ)研究成果，最終必將會給新型抗　

菌藥物的發(fā)現(xiàn)帶來新的希望：特別是如何改變通過　

“與細(xì)菌正面交鋒的策略一抑制細(xì)菌生長所必需　

的途徑”，以避免“道高一尺，魔高一丈”的局面；轉(zhuǎn)向　

如何解除細(xì)菌耐藥的“武器裝備”的策略一發(fā)現(xiàn)像　

Ｊ３內(nèi)酰胺酶抑制劑等不影響細(xì)菌生長的抗菌增效　

劑；同時，這種基礎(chǔ)研究成果也必將會對臨床診斷生　

物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)協(xié)同“抗菌作　

戰(zhàn)”的新型輔助藥物的發(fā)現(xiàn)、新型臨床治療方案的設(shè)　

計，乃至新型細(xì)菌耐藥性控制策略的制定帶來新的　

希望?！?/p>

參考文獻(xiàn)　

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ｂａｃｔｅｒｉａ?。幔簟。觯澹颍。欤铮鳌。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。悖铮睿悖澹睿簦颍幔簦椋铮睿螅郏剩荩校伞　＃蟆?/p>

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ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ?。簦瑁濉。纾澹睿铮簦穑椋恪。澹觯铮欤酰簦椋铮睢。铮妗。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉?/p>

［Ｊ］．Ｎａｔ?。遥澹觥。牵澹睿澹簦玻埃欤?，１４（４）：２４３?。玻矗福?/p>

［９］?。粒恚椋睿椤。?，Ｔａｖａｚｏｉｅ?。樱粒睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。幔睿洹。簦瑁濉。穑铮螅簟。纾澹睿铮恚濉?/p>

ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ￣Ｊ］．Ｃｕｒｒ（）ｐｉｎ?。停椋悖颍铮猓椋铮欤玻埃伞。?，／４（５）：５１３?。担薄。福?/p>

［１（）］Ｒａｄｈｏｕａｎｉ?。?，Ｐｉｎｔｏ　Ｌ，Ｐｏｅｔａ?。校澹簟。幔保粒妫簦澹颉。纾澹睿铮恚椋悖螅鳎瑁幔簟?/p>

ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ?。簦铮铮欤蟆。悖铮酰欤洹。瑁澹欤稹。酰蟆。酰睿洌澹颍螅簦幔睿洹。簦瑁濉。幔睿簦椋恚椋悖颍铮猓椋幔臁?/p>

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?。铮妗。牛螅悖瑁澹颍椋悖琛。椋帷。悖铮欤?？［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０　１?。?，７５　

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［１?。保荩拢酰螅琛。?，Ｐｕｃｃｉ?。停剩危澹鳌。幔睿簦椋恚椋悖颍铮瑁椋幔臁。幔纾澹睿簦蟆。铮睢。簦瑁濉。瑁铮颍椋铮睢?/p>

［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ?。校瑁幔颍恚幔悖铮臁＃玻埃保保福玻ǎ薄。保海薄。担玻敢唬桑担常梗?/p>

［１２１　Ｋｏｈａｎｓｋｉ?。停?，Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｈａｙｅｔｅ?。拢澹簟。幔保痢。悖铮睿欤簦睿铮睢?/p>

ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ?。悖澹欤欤酰欤幔颉。洌澹幔簦琛。椋睿洌酰悖澹洹。猓。猓幔悖簦澹颍椋悖椋洌幔臁。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆?/p>

［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，Ｉ３０（５）：７９７　８１０．　

［１３１?。模鳎澹颉。模剩耍铮瑁幔睿螅耄椤。停?，Ｈａｙｅｔｅ?。隆＃澹簟。幔保牵颍幔螅濉。椋睿瑁椋猓椋簦铮颍蟆?/p>

ｉｎｄｕｃｅ　ａｎ?。铮椋洌幔簦椋觯濉。洌幔恚幔纾濉。悖澹欤欤酰欤幔颉。洌澹幔簦琛。穑幔簦瑁鳎幔。椋睢?/p>

Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ?。悖铮欤椋郏剩荩停铮臁。樱螅簟。拢椋铮簦玻埃埃?，３：９１．　

［Ｉ　４１?。模鳎澹颉。模剩耍铮瑁幔睿螅耄椤。停?。Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ?。铮穑穑铮颍簦酰睿椋簦椋澹蟆?/p>

ｆｏｒ?。猓幔悖簦澹颍椋幔郏剩茫澹欤?，２００８，１３５（７）：１１５３?。保薄。担叮?/p>

［１　５］Ｄｗｙｅｒ?。模?，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，Ｃｏｌｌｉｎｓ?。剩剩遥铮欤濉。铮妗。颍澹幔悖簦椋觯濉。铮纾澹睢?/p>

ｓｐｅｃｉｅｓ?。椋睢。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。幔悖簦椋铮睢。幔睿洹。颍澹螅椋螅簦幔睿悖澹郏剩荩茫酰颍颍ǎ穑椋睢?/p>

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。２００９，１?。玻ǎ担海矗福病。矗福梗?/p>

［１　６１（；－ｒａｎｔ?。樱樱耍幔酰妫恚幔睿睢。拢?，（；ｈａｎｄ　ＮＳ，ｅｔ?。幔保牛颍幔洌椋悖幔簦椋铮睢。铮妗?/p>

ｂａｃｔｅｒｉａｌ?。穑澹颍螅椋螅簦澹颍蟆。鳎椋簦琛。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。纾澹睿澹颍幔簦澹洹。瑁洌颍铮臁。颍幔洌椋悖幔欤蟆?/p>

［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ?。粒悖幔洹。樱悖椤。眨樱?，２０Ｉ?。玻薄。埃梗ǎ常埃海薄。玻薄。矗贰?/p>

１?。玻薄。担玻?/p>

中國感染與化療雜志２０１５年１月２Ｏ日第１　５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ?。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍剩幔睿玻埃保?，Ｖｏｌ?。保担危铩。薄。福埂?/p>

ｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ?。洌颍酰纾蟆。椋睿洌酰悖濉。帷。郏保罚荨。拢澹欤澹睿耄。校茫幔恚幔悖瑁铩。?，Ｃｏｌ［３３３　Ｋａｕｆｍａｎｎ?。拢?，Ｈｕｎｇ　１７１＂．Ｔｈｅ?。妫幔螅簟。簦颍幔悖搿。簦铩。颍睿酰欤簦椋洌颍酰纭。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉?/p>

ｃｏｍｍｏｎ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ—ｄａｍａｇｅ?。悖澹欤欤酰欤幔颉。洌澹幔簦琛。穑幔簦瑁鳎幔郏剩荩茫澹欤臁?/p>

ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１３，３（２）：３５０—３５８．　

ｌＪ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１０，３７（３）：２９７　２９８．　

ｒ?。茫?，Ｃｈａｏ?。茫遥幔欤臁。?，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—ｌｅｔｈａ１?。悖铮睿悖澹睿簦颍幔簦椋铮睿蟆。郏常矗场。危幔?/p>

ｏｆ?。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。椋睿悖颍澹幔螅濉。恚酰簦幔簦椋铮睢。妫颍澹瘢酰澹睿悖。椋睢。簦瑁濉。悖螅簦椋恪。妫椋猓颍铮螅椋蟆?/p>

ｇｈａｔｇｉ　Ｓ，Ｓｐｉｎａ?。茫樱茫铮螅簦澹欤欤铩。剩?，ｅｔ　ａ１．Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ?。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。郏薄。福荨。耍幔?/p>

ｉｎｄｕｃｅ?。恚椋簦铮悖瑁铮睿洌颍椋幔薄。洌螅妫酰睿悖簦椋铮睢。幔睿洹。铮椋洌幔簦椋觯濉。洌幔恚幔纾濉。椋睢。穑幔簦瑁铮纾澹睢。校螅澹酰洌铮恚铮睿幔蟆。幔澹颍酰纾椋睿铮螅幔郏剩荩蹋澹簦簟。粒穑稹。停椋悖颍铮猓椋铮?，　

２０１３，５６（２）：１４９—１５４．?。恚幔恚恚幔欤椋幔睢。悖澹椋欤螅郏剩荩樱悖椤。裕颍幔睿螅臁。停澹洌玻埃保?，５（１９２）：　

１９２ｒａ８５～１９２ｒａ８５．　

?。粒停椋悖瑁澹臁。剩?，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ?。穑幔簦瑁蟆。簦铩?/p>

［３５３　

Ｔｏｐｒａｋ?。牛郑澹颍澹?/p>

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ?。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉。酰睿洌澹颉。洌睿幔恚椋悖幔欤欤。螅酰螅簦幔椋睿澹洹。洌颍酰纭?/p>

ｌｄｓｅｎ　ＭＰ，Ｗｉｎｋｌｅｒ?。剩粒樱穑椋睿帷。茫?，ｅｔ?。幔保校铮簦澹睿簦椋幔簦椋睿纭。郏保梗荨。拢颍睿?/p>

ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ?。猓。穑颍澹洌椋悖簦幔猓欤。澹睿瑁幔睿悖椋睿纭。澹睿洌铮纾澹睿铮酰蟆。螅澹欤澹悖簦椋铮睿郏剩荩危幔簟。牵澹睿澹?，２０１２，４４（１）：１（）１～１０５．　

Ｅ３６］?。耍椋睿簟。茫?，Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅｎ?。危疲幔酰觯幔颍簟。?，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｗ?。妫铮酰睿洹。恚椋悖颍铮猓椋幔臁。遥希印。穑颍铮洌酰悖簦椋铮睿郏剩荩危幔簟。拢椋铮簦澹悖瑁睿铮?，２０１３，３１（２）：　

１６０—１?。叮担?/p>

［２Ｏ］?。茫铮欤欤椋睿蟆。剩?，Ｄｏｎａｄｉｏ　Ｓ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ?。幔睿洹。澹睿瑁幔睿悖椋睿纭。铮酰颉。幔睿簦椋猓幔悖簦澹颍椋幔臁?/p>

ａｒｓｅｎａｌ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ?。希穑椋睢。停椋悖颍铮猓椋铮欤玻埃保?，１４（５）：５１１－５１２．　

Ｅ２１］?。伞。椋酢。?，Ｉｍｌａｙ　ＪＡ．Ｃｅｌｌ?。洌澹幔簦琛。妫颍铮怼。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。鳎椋簦瑁铮酰簟。簦瑁濉?/p>

ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ?。铮妗。颍澹幔悖簦椋觯濉。铮纾澹睢。螅穑澹悖椋澹螅郏剩荩樱悖椋澹睿悖澹玻埃保?，　

３３９（６１２４）：１２１０—１２１３．　

［２２］?。耍澹颍澹睢。?，Ｗｕ?。?，Ｉｎｏｃｅｎｃｉｏ?。?，ｅｔ　ａ１．Ｋｉｌｌｉｎｇ?。猓。猓幔悖簦澹颍椋悖椋洌幔臁?/p>

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｄｏｅｓ?。睿铮簟。洌澹穑澹睿洹。铮睢。颍澹幔悖簦椋觯濉。铮纾澹睢。螅穑澹悖椋澹螅郏剩荩?/p>

Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３３９（６１２４）：１２１３～１２１６．　

［２３］?。牛颍幔簦。?，Ｖｅｒｇｎｅｓ?。粒拢幔睿瑁幔妗。?，ｅｔ　ａ１．Ｆｅ—Ｓ?。悖欤酰螅簦澹颉?/p>

ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?。悖铮睿簦颍铮欤蟆。酰穑簦幔耄濉。铮妗。幔恚椋睿铮纾欤悖铮螅椋洌澹蟆。椋睢。帷。遥希印欤澹螅蟆?/p>

ｄｅａｔｈ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０（６１４０）：１５８３　１５８７．　

Ｅ２４］?。疲铮簦椤。剩剩模澹觯幔洌铮螅蟆。?，Ｗｉｎｋｌｅｒ?。剩粒澹簟。幔保希椋洌幔簦椋铮睢。铮妗。簦瑁濉?/p>

ｇｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ?。穑铮铮臁。酰睿洌澹颍欤椋澹蟆。悖澹欤臁。洌澹幔簦琛。猓。猓幔悖簦澹颍椋悖椋洌幔臁?/p>

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３６（６０７９）：３１５　３１９．　

Ｅ２５］?。模鳎澹颉。模剩茫幔恚幔悖瑁铩。模?，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，ｅｔ?。幔保粒睿簦椋猓椋铮簦椋恪?/p>

ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ?。悖澹欤臁。洌澹幔簦琛。澹瑁椋猓椋簦蟆。穑瑁螅椋铮欤铮纾椋悖幔臁。幔睿洹?/p>

ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ?。瑁幔欤欤恚幔颍耄蟆。铮妗。幔穑铮穑簦铮螅椋螅剩荩停铮臁。茫澹欤欤玻埃保?，４６　

（５）：５６１—５７２．　

Ｅ２６］?。粒欤欤椋螅铮睢。耍?，Ｂｒｙｎｉｌｄｓｅｎ?。停校茫铮欤欤椋睿蟆。剩剩停澹簦幔猓铮欤椋簦濉澹睿幔猓欤澹洹?/p>

ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ?。铮妗。猓幔悖簦澹颍椋幔臁。穑澹颍螅椋螅簦澹颍蟆。猓。幔恚椋睿铮纾欤悖铮螅椋洌澹螅郏剩荩?/p>

Ｎａｔｕｒｅ，２０１?。保矗罚常ǎ罚常矗叮海玻保丁玻玻埃?/p>

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（６１１５）：９１—９５．　

［２８］　Ｌｕｒｉａ?。樱牛模澹欤猓颍幔悖搿。停停酰簦幔簦椋铮睿蟆。铮妗。猓幔悖簦澹颍椋帷。妫颍铮怼。觯椋颍酰蟆?/p>

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３６０（５）：４３９—４４３．　

［３１］?。危幔纾澹臁。遥茫瑁幔睢。粒停椋螅簦颍幔睿螅欤幔簦椋铮睢。幔睿洹。纾澹睿澹簦椋恪。觯幔颍椋幔猓椋欤椋簦海簦瑁濉?/p>

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１７０．　

［３２］?。粒睿洌澹颍螅螅铮睢。模桑龋酰纾瑁澹蟆。模牛觯铮欤酰簦椋铮睢。铮妗。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉?/p>

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Ｕｐｄａｔｅｓ，２０１２，１５（３）：１６２—１７２．　

ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ?。铮妗。猓幔悖簦澹颍椋幔臁。穑澹颍螅椋螅簦澹睿悖澹郏剩荩裕颍澹睿洌蟆。停椋悖颍铮猓椋铮?，　

２０１２，２０（１２）：５７７—５８５．　

［３７］　

Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ＤＩ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ?。铮妗。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。颍澹螅椋螅簦幔睿簟。猓幔悖簦澹颍椋幔郏剩荩?/p>

Ｃｕｒｒ?。埃穑椋睿椋铮睢。停椋悖颍铮猓椋铮?，２００３，６（５）：４５２?。矗担叮?/p>

［３８］　Ｃｈｏｐｒａ?。?，Ｏ　Ｎｅｉｌｌ?。粒?，Ｍｉｌｌｅｒ　Ｋ．Ｔｈｅ?。颍铮欤濉。铮妗。恚酰簦幔簦铮颍蟆。椋睢。簦瑁濉?/p>

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Ｕｐｄａｔ，２００３，６（３）：１３７—１４５．　

［３９３?。停簦悖瑁幔洹。桑常粒妫簦澹颉。常啊。澹幔颍蟆。铮妗。螅簦酰洌?，ｔｈｅ?。猓幔悖簦澹颍椋幔臁。樱希印。颍澹螅穑铮睿螅濉。螅簦椋欤臁?/p>

ｓｕｒｐｒｉｓｅｓ?。酰螅郏剩荩校蹋铮印。拢椋铮?，２００５，３（７）：ｅ２５５．　

［４ｏ３　Ｂａｈａｒｏｇｌｕ?。?，Ｍａｚｅｌ　Ｄ．Ｖｉｂｒｉｏ?。悖瑁铮欤澹颍幔濉。簦颍椋纾纾澹颍蟆。樱希印。幔睿洹?/p>

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２０１１，５５（５）：２４３８　２４４１．　

［４１］?。模埃颍颉。浴＃蹋澹鳎椋蟆。?，Ｖｕｌｉｅ　Ｍ?。樱希印。颍澹螅穑铮睿螅濉。椋睿洌酰悖澹蟆。穑澹颍螅椋螅簦澹睿悖濉。簦铩?/p>

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２００９，５（１２）：ｅｌ０００７６０．　

［４２］?。茫椋颍。遥裕剩铮睿澹蟆。停?。Ｇｉｎｇｌｅｓ　ＮＡ，ｅｔ?。幔保茫铮恚穑欤澹簦濉。幔睿洹。樱啊?/p>

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ｃｉｐ?。颍ā浚妫臁＃幔悖椋睿郏剩荩省。拢幔悖簦澹颍椋铮?，２００７，１８９（２）：５３１＿５３９．　

［４３］?。眨睿铮螅铮睢。茫祝幔纾睿澹颉。牛牵痢。螅恚幔欤臁。樱希印椋睿洌酰悖澹洹。簦铮椋睢。椋蟆?/p>

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Ｍｏｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，７０（１）：２５８?。玻罚埃?/p>

［４４３　Ｂｅａｂｅｒ?。剩?，Ｈｏｃｈｈｕｔ　Ｂ，Ｗａｌｄｏｒ?。停耍樱铮印。颍澹螅穑铮睿螅濉。穑颍铮恚铮簦澹蟆?/p>

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Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２７（６９６９）：７２—７４．　

［４５］　Ｇｕｅｒｉｎ?。?，Ｃａｍｂｒａｙ　Ｇ，Ｓａｎｃｈｅｚ?。粒欤猓澹颍铮欤帷。?，ｅｔ?。幔保裕瑁濉。樱希印?/p>

ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ?。椋睿簦澹纾颍铮睢。颍澹悖铮恚猓椋睿幔簦椋铮睿郏剩荩樱悖椋澹睿悖澹玻埃埃?，　

３２４（５９３０）：１０３４．　

Ｅ４６３?。茫幔恚猓颍幔。?，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ａｌｂｅｒｏｌａ?。?，Ｃａｍｐｏｙ?。樱澹簟。幔保校颍澹觯幔欤澹睿悖濉。铮妗?/p>

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ＤＮＡ，２０１１，２（１）：６．　

［４７３?。取。铮悖瘢酰澹簟。?，Ｌｌａｎｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｕｖｅｒｅｚ?。停澹簟。幔保牛觯椋洌澹睿悖濉。妫铮颉?/p>

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Ｃｅｌｌ?。校瑁螅椋铮欤玻埃常?，２２４（２）：３００—３０４．　

［４９］?。耍颍椋澹臁。?，Ｂｉｔｔｎｅｒ?。粒危耍椋怼。樱?，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ?。铮妗?/p>

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９０　中國感染與化療雜志２０１５年１月２（）日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ?。省。桑睿妫澹悖簟。茫瑁澹恚铮簦瑁澹?，Ｊａｎ．２０１５，Ｖｏｌ　１?。?，Ｎｏ?。伞?/p>

ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ?。螅簦颍澹螅蟆。颍澹螅椋螅簦幔睿悖澹郏剩荩停铮臁。茫澹欤?，２０１２，４８（２）　

２３１?。玻矗保?/p>

ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，２０１（），６（１）：ｅｌ?。埃埃埃罚保玻?/p>

［５９］?。疲酰欤欤澹颉。牛牛欤恚澹颉。?，Ｎａｔｔｒｅｓｓ　Ｆ，ｅｔ?。幔保谝唬欤幔澹簦幔怼。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉。椋睢?/p>

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Ｂａｃｔｅｒｉｏ１，２００８，１９０（１２）：４３２８?。矗常常矗?/p>

ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ?。茫瑁澹恚铮簦瑁澹?，２００５，４９（１２）：　

５０７５?。担ǎ福ǎ?/p>

［５１］?。粒猓颍幔睿悖瑁澹蟆。?，Ｍａｒｔｉｎｅｚ　ＡＲ，Ｋａｊｆａｓｚ?。剩耍澹簟。幔保裕瑁濉。恚铮欤澹悖酰欤幔颉?/p>

ａｌａｒｍｏｎｅ（Ｐ）ｐｐＧｐｐ?。恚澹洌椋幔簦澹蟆。螅簦颍澹螅蟆。颍澹螅穑铮睿螅澹?，ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　

Ｅ６０］　Ｍｉｓｈｒａ?。危?，Ｙａｎｇ　ｓＩ，Ｓａｗａ?。粒澹簟。幔保粒睿幔欤螅椋蟆。铮妗。悖澹欤臁。恚澹恚猓颍幔睿濉?/p>

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ＢａｃｔｅｒｉｏＩ。２（）０９，１９１（７）：２２４８—２２５６．　

　ＭＭＥ５２］?。停鳎幔睿纾?，Ｋｉｍ　Ｃ，Ｃｈｕｎｇ?。停澹簟。幔保祝瑁铮欤濉。纾澹睿铮恚濉?/p>

ｓｔｒａｉｎｓ　ｏｆ?。恚澹簦瑁椋悖椋欤欤椋睢。颍澹螅椋螅簦幔睿簟。蟆。妫铮妫妗埃蟆。幔酰颍澹酰螅郏剩荩?/p>

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ?。粒纾澹睿簦蟆。茫瑁澹恚铮簦瑁澹?，２０｛｝９，５３（６）：２３１２－２３ｉ８．　

［６１］　Ｐｅｒｒｏｎ?。?，Ｃａｉｌｌｅ　Ｏ，Ｒｏｓｓｉｅｒ?。茫澹簟。幔保茫悖摇。茫悖樱帷。簦祝稀?/p>

ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ?。螅螅簦澹怼。椋睿觯铮欤觯澹洹。椋睢。瑁澹幔觯。恚澹簦幔臁。幔睿洹。悖幔颍猓幔穑澹睿澹怼。螅澹瘢酰澹睿悖椋睿纭。颍澹觯澹幔欤蟆。帷。欤椋睿搿。猓澹簦鳎澹澹睿欤幔悖簦幔怼。颍澹螅椋螅簦幔睿悖濉。幔睿洹?/p>

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２００４，２７９（１（））：Ｂ７６１—８７６８．?。睢埃颍小啊。郏剩荩停椋悖颍铮狻。模颍酰纭。遥澹螅椋螅?，２０１３．１９（３）：１５３—１　５９．　

Ｅ５３］?。茫瑁椋幔睿纭。郑祝铮睿纭。?，Ｗｏｎｇ　Ｃ，ｅｔ?。幔保希睢。簦瑁濉。欤椋恚椋簦澹洹。颍铮欤濉。铮妗?/p>

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ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２５（５９４６）：１３８０—１３８４．　

［６６］?。樱瑁幔簦幔欤椋睢。?，Ｓｈａｔａｌｉｎａ?。牛停椋颍铮睿铮觥。痢＃澹簟。幔保龋病。樱海帷。酰睿椋觯澹颍螅幔薄?/p>

ｏｆ?。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。铮睢。螅欤铮鳎欤。纾颍铮鳎椋睿纭。幔睿洹。睿铮睿纾颍铮鳎椋睿纭。猓幔悖簦澹颍椋幔郏剩荩?/p>

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ?。粒纾澹睿簦蟆。茫瑁澹恚铮簦瑁澹颍薄。梗梗?，３５（９）：１８２４—１　８２８．　

ｄｅｆｅｎｓｅ?。幔纾幔椋睿螅簟。幔睿簦椋猓椋铮簦椋悖蟆。椋睢。猓幔悖簦澹颍椋幔牛剩荩樱悖椋澹睿悖?，２０１?。保常常础?/p>

（６０５８）：９８６?。梗梗埃?/p>

Ｅ５７３?。危纾酰澹睢。?，Ｊｏｓｈｉ—Ｄａｔａｒ　Ａ，１．ｅｐｉｎｅ?。疲澹簟。幔保粒悖簦椋觯濉。螅簦幔颍觯幔簦椋铮睢?/p>

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ?。恚澹洌椋幔欤濉。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。簦铮欤澹颍幔睿悖濉。椋睢。猓椋铮妫椋欤恚蟆。幔睿洹?/p>

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ａｍｉｎｏｇＩｙｃｏｓｉｄｅ?。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。颍澹螅椤。幔睿悖澹郏剩荩茫澹欤?，２（１１　３，１?。担玻ǎ保骸?/p>

６８—８１．　ｎｕｔｒｉｅｎｔ—ｌｉｍｉｔｅｄ?。猓幔悖簦澹颍椋幔郏剩荩樱悖椋澹睿悖?，２０１?。?，３３４（６０５８）：９８２　

９８６．?。铮稹。危停幔睿耄椋睢。粒樱樱澹欤澹悖簦椋觯濉。穑颍铮簦澹椋睢。郏叮福荨。耍幔睿睿幔睢。?，Ｖａｚｑｕｅｚ　Ｌａｓｌ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?。猓。颍椋猓铮螅铮恚澹蟆。鳎椋簦琛。帷。洌颍酰纭。铮猓螅簦颍酰悖簦澹洹。澹椋簟。簦酰睿睿澹臁?/p>

ｆｍａｎ?。伞。?，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ?。粒?，Ｈｏｕｓｔｏｎ　Ｉ?。?，ｅｔ?。幔保危酰簦颍椋澹睿簟。牛担福荨。龋铮?/p>

ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ?。幔蟆。帷。恚澹悖瑁幔睿椋螅怼。妫铮颉。螅澹欤澹悖簦椋铮睢。铮妗。幔睿簦椋猓椋铮簦椋恪。簦铮欤澹颍幔睿簟　В剩荩茫澹欤?，２０１２，１５１（３）：５０８?。担玻埃?/p>

收稿日期：２０１４－０３—２５　修回日期：２（）１４?。埃芬唬ǎ薄。校螅澹酰洌铮恚铮睿幔蟆。幔澹颍酰纾椋睿铮螅帷。鳎椋簦瑁椋睢。簦瑁濉。茫啤。幔椋颍鳎幔郏剩荩校伞。铮蟆?/p>

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