酒精性脂肪肝代謝因子研究進展

作者：于娜，楊澤宇，呂學燕

來源：《江蘇科技信息》2018年第27期

摘要：乙醇對酒精性脂肪肝作用的分子機制已被廣泛研究，但尚未完全了解。CYP2E1對乙

醇誘發(fā)的脂質(zhì)氧化應激具有重要作用；SREBPs和PPARs可以調(diào)控脂肪代謝，控制乙醇誘發(fā)的脂

質(zhì)過氧化作用；MAPK和HIF作為SREBPs和PPARs的上游調(diào)控元件，在酒精性脂肪肝致病機制

中發(fā)揮著重要作用；脂聯(lián)素1（Lipin-1）作為肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在酒精性脂肪肝形

成中起著重要作用。鑒于這些分子在脂肪肝疾病生理過程中的關(guān)鍵作用，可以用于治療和預防

許多代謝和脂質(zhì)相關(guān)的疾病。文章總結(jié)了SREBPs和PPARs與酒精性脂肪肝的關(guān)系，并且著重介

紹了MAPK，HIF和Lipin-1及其上下游分子在酒精性脂肪肝發(fā)病機制中的作用。

關(guān)鍵詞：酒精性脂肪肝；絲裂原活化蛋白激酶；低氧誘導因子；脂聯(lián)素-1

中圖分類號：Q2文獻標識碼：

0引言

酒精性肝病已成為我國城鎮(zhèn)人口死亡的主要原因之一，它的臨床癥狀包括脂肪肝、肝炎、

肝纖化、肝硬化和肝癌。酒精性脂肪肝是酒精性肝病早期的臨床表現(xiàn)癥狀，肝組織內(nèi)表現(xiàn)為大

量脂肪堆積，如甘油三酯、磷酸酯和膽固醇。最新調(diào)查表明在日本2802名男性（74.2％）和

436名女性（28.6％）飲酒人中，1179名男性（31.2％）和235名女性（15.4％）患有脂肪

肝［1］。脂肪肝如果不能及時醫(yī)治，會進一步發(fā)展為肝炎、肝纖化和肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌。

因此，近年來，酒精性脂肪肝的發(fā)病機理一直成為研究的焦點。本文將對近年來關(guān)于酒精性脂

肪肝疾病致病機理的最新研究成果進行綜述。

1酒精在肝內(nèi)的代謝過程

酒精進入機體后，在肝臟中發(fā)生氧化代謝反應，乙醇氧化為乙醛，乙醛進一步氧化為乙酸。

乙醇在肝臟中氧化為乙醛的過程主要通過兩個途徑進行。第一個途徑是在肝細胞胞質(zhì)中進行的，

在醇脫氫酶（ADH）參與下，輔酶1（NAD+）結(jié)合乙醇氧化脫氫生成的H+，NAD+還原成NADH，

從而抑制需要NAD+參與的三羧酸循環(huán)和脂肪酸的β-氧化，同時乙醇反應生成乙醛。第二個途

徑是在肝微粒體中進行的，在細胞素P4502E1（CYP2E1）和輔酶2（NADPH）的參與下，NADH

將乙醇氧化出來的H+傳遞給O2，生成H2O，乙醇氧化為乙醛。通過以上兩步產(chǎn)生的乙醛在乙醛

脫氫酶（ALDH）和NAD+的參與下進一步氧化脫氫生成乙酸［2］。因此，酒精攝入機體后會造

成血液中細胞外液剩余堿（BEecf）pH值降低。

2酒精性脂肪肝脂肪代謝相關(guān)因子

酒精性脂肪肝的發(fā)病機制主要是由于線粒體中脂質(zhì)的氧化應激和過氧化作用，進而促進了

甘油三酯的合成，降低了脂肪酸的氧化。

2.1細胞素P4502E1（CYP2E1）

CYP2E1氧化乙醇生成乙醛和1-羥乙基等有毒產(chǎn)物，同時可激發(fā)活性氧（ROS）的產(chǎn)生。在

慢性酒精飼喂模型中，野生型（WT）小鼠會產(chǎn)生大量活性氧，發(fā)展為脂肪肝，CYP2E1基因敲除

小鼠抑制了活性氧的產(chǎn)生，減弱了脂肪肝和肝損傷的發(fā)生，CYP2E1過表達小鼠中可進一步加劇

肝損傷和氧化應激［3］。在急性酒精飼喂模型中發(fā)現(xiàn)，酒精通過CYP2E1途徑產(chǎn)生ROS，ROS

可能通過抑制自噬而造成肝內(nèi)的氧化應激和脂肪沉積［1］。

2.2固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）

脂質(zhì)合成通常發(fā)生在肝組織中，通常涉及以下脂質(zhì)生成酶：乙酰CoA羧化酶（ACC），脂肪

酸合酶（FAS）。ACC參與丙二酰輔酶A的生成，而FAS是延長脂肪酸中碳鏈的酶。固醇調(diào)節(jié)元

件結(jié)合蛋白（SREBPs）是調(diào)節(jié)脂質(zhì)生物合成過程中上述酶基因表達的轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟內(nèi)調(diào)控

脂肪酸和膽固醇的表達。SREBPs家族由3種亞型構(gòu)成，分別為SREBP-1a，SREBP-1c和SREBP-2。

SREBP-1c主要作用于脂肪酸合成，可以被胰島素通過多條途徑激活，SREBP-2則可激活膽固醇

代謝相關(guān)基因［5］。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是核受體轉(zhuǎn)錄因子家族的成員。到目前為止，

PPARs已發(fā)現(xiàn)有3種主要亞型：PPARα，PPARβ/δ和PPARγ。PPARα主要在與脂肪酸代謝相

關(guān)的組織和細胞中表達，如肝細胞、心臟、肌肉、棕脂肪組織和脾臟。PPARα控制脂肪的代

謝和轉(zhuǎn)運，脂肪酸的氧化和葡萄糖的動態(tài)平衡［6］。乙醇處理會抑制Wnt/β-catenin及其下

游靶基因，而用PPARδ抑制劑處理后會緩解酒精對Wnt/β-catenin信號的抑制作用［7］。說

明PPARδ作為Wnt/β-catenin的上游加重了酒精性脂肪肝。

經(jīng)過多年研究表明，無論是大鼠還是小鼠，經(jīng)過酒精誘導后，SREBP-1表達上調(diào)，PPAR-α

表達下調(diào)［8］。高脂誘導的PPAR-α失活小鼠會發(fā)展為嚴重的脂肪肝病變［9］。因此，

SREBP-1c和PPARα是治療或預防酒精性脂肪肝疾病的有效靶點，與SREBP和PPARα相關(guān)的蛋

白和基因已經(jīng)成為研究酒精性脂肪肝調(diào)控機制新的切入點。

PPARγ在脂肪細胞，造血細胞和肝星狀細胞中高度表達，在胰腺β細胞、脾臟、骨骼肌、

巨噬細胞和腸細胞中表達較少［9］。PPARγ在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著重要作用，促進脂肪組織和

肝臟中自由脂肪酸的攝入，進而激活PPARγ及其靶基因-單?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶1（MGAT1），

從而造成脂肪肝［10］。研究表明，肝臟PPARγ敲除顯著緩解酒精誘導的肝損傷和脂質(zhì)積累，

降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的含量，抑制脂肪酸合成酶

（FASN）、二?；视王；D(zhuǎn)移酶1（DGAT1）和二?；视王；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）的上調(diào)

［11］。

2.3絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）

MAPK在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝中起重要作用，磷酸化或滅活乙酰CoA羧化酶（ACC）和3-羥基-

3-甲基-戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶，從而抑制膽固醇和脂肪酸生物合成和促進脂肪變性。

MAPK作為SREBP-1的上游，酒精通過抑制MAPK的表達進而激活SREBP-1c。平臥菊三七通

過MAPK/SREBP-1c依賴和依賴途徑逆轉(zhuǎn)急性和慢性乙醇誘導的肝臟脂肪變性［12］。MAPK基

因敲除阻斷了樺木素乙醇處理的LX-2細胞中SREBP-1的表達［13］。

2.4低氧誘導因子1（HIF-1）

HIF-1由α和β亞基組成，是低氧的主要調(diào)節(jié)因子，參與細胞代謝、紅細胞生成和血管

發(fā)生的數(shù)百個基因表達。大量飲酒后，乙醇在體內(nèi)代謝需要消耗大量氧氣，進而誘發(fā)HIF-1的

表達。HIF-1α水平與酒精濃度（BACs）或CYP2E1活性呈正相關(guān)［14］。HIF-1促進脂肪肝發(fā)

生，肝組織條件性地敲除HIF-1α會減少酒精對肝組織造成的損傷，以及通過MCP-1途徑減少

肝內(nèi)脂質(zhì)積累［15］。HIF-1α抑制劑PX-478處理小鼠后，相應的CYP2E1缺失，酒精誘導的

HIF-1α激活、凋亡過程明顯減輕，可以看出酒精是通過CYP2E1-HIF-1α依賴凋亡途徑造成肝

損失［14］。但最新的研究發(fā)現(xiàn)HIF-1也可以抑制脂肪肝發(fā)生［15］。

2.5脂聯(lián)素1（Lipin-1）

Lipin-1屬于是Lipin家族的成員，哺動物Mg2+依賴的磷酸酯磷酸酶，器官脂質(zhì)代謝的

關(guān)鍵因子。有研究報道，乙醇處理的小鼠肝細胞，通過AMPK（腺苷酸活化激酶）途徑影響到細

胞內(nèi)SREBP-1的表達，進而促進Lipin-1表達，引起肝細胞脂質(zhì)沉［16］。hsp90通過mTORC1

/Lipin-1與SREBP-1連接，從而可以調(diào)節(jié)脂肪酸合成基因［6］。肝組織條件性敲出Lipin-1

小鼠通過炎癥反應途徑加重肝內(nèi)脂質(zhì)沉積［17］。然而，不同組織敲除Lipin-1結(jié)果卻不盡相

同［18］。

3結(jié)語

總之，導致酒精性脂肪肝的分子機制是復雜的。PPARγ和HIF-1α在酒精肝疾病中的作用

在不同的研究中還存在不同的結(jié)果，他們在酒精肝疾病發(fā)病中的具體作用機制仍是以后研究的

焦點。同時，炎癥因子與酒精性脂肪肝之間的關(guān)系近年來也在不斷地被闡明，如白介素1和白

介素22對酒精肝的發(fā)生都具有一定的作用。其他的白介素家族成員對酒精肝作用的分子機制也

需要進一步被闡明。由于脂肪組織與肝臟之間存在脂肪酸的動態(tài)轉(zhuǎn)化過程，以及肝臟中的不同

細胞都會對酒精誘導的脂肪肝產(chǎn)生作用。因此，需要更多種類的組織、細胞條件性基因敲除實

驗動物用于研究酒精性脂肪肝的致病機理。