實用肝臟病雜志圓園18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1·145·

·綜述·

干細胞治療肝臟疾病研究進展

*

李珊珊，洪豐綜述，陳煜審校

【摘要】干細胞是一類具有自我更新、增殖和多向分化潛能的細胞體，作為最有潛力的種子細胞來源，近年來受到國內(nèi)

外廣泛的關注，已有大量干細胞應用于肝臟疾病治療的研究報道，初步驗證其治療的有效性及安全性，成為治療肝病的一種新策

略。本文就相關干細胞的分類、培養(yǎng)和移植方法、體內(nèi)示蹤和治療肝臟疾病方面的最新研究進展進行論述。

【關鍵詞】肝臟疾??；干細胞；治療

DOI：10.3969/.1672-5069.2018.01.042

StemcelltherapyinliverdiseasesLiShanshan，HongFeng，forLiverDiseaseStudyandArtificialLiverTherapy

Center，YouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

【Abstract】Stemcellshavetheabilitytoundergoself-renewal，ost

promisingsourceofseedcells，theclinicalapplicati

havebeenmanyreportsabouttheapplicatiofstemcellsintreatmentofliverdiseases，

gressaboutstemcellsonthefollowingaspectsinthisarticle

wasreviewed，suchastheclassificationofstemcells，cellcultureandtransplantation，celltracinginthebodyandthetherapiesforvarious

liverdiseases.

【Keywords】Stemcells;Liverdiseases;Therapy

干細胞基于其具有自我更新、高度增殖及多向分化的潛

能，使得干細胞基礎及轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究成為當前國際上最受關

注的領域之一，隨著干細胞技術的不斷發(fā)展，干細胞分離、培

養(yǎng)、移植等方面取得了突破性進展，并應用于越來越多疾病

的治療，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肌損傷、骨關節(jié)炎、黃斑

變性、糖尿病、肝臟疾病、腫瘤等[1]。作為一種新的醫(yī)療技術，

已有大量關于干細胞治療肝臟疾病的研究報道，初步驗證了

其治療的一定有效性及安全性，雖然多數(shù)研究僅限于細胞、

動物水平，實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化仍有待多重考驗，但相信隨著研究

技術、內(nèi)容的豐富及深入，干細胞有望實現(xiàn)肝病治療的臨床

轉(zhuǎn)化，為肝病尤其是終末期肝病的治療帶來新的希望。本文

就相關干細胞的分類、細胞培養(yǎng)移植、體內(nèi)示蹤及肝病治療

等的近期研究進展進行綜述。

1治療肝病相關干細胞

目前研究顯示，多種干細胞在肝損傷中發(fā)揮作用，可能

用于治療肝臟疾病，其中包括肝干細胞（hepaticstemcells，

HSCs）、胚胎干細胞（embryonicstemcells，ESCs）、誘導型多能

干細胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）、間充質(zhì)干細胞

（mesenchymalstemcells，MSCs），外周血干細胞（peripheral

bloodstemcells，PBSCs）等。

1.1HSCs肝干細胞屬于成體干細胞，存在于肝臟內(nèi)，主要

包括肝卵圓細胞（hepaticovalcell，HOC）和小肝細胞樣祖細

胞（smallhepatocyte-likeprogenitorcell，SHPC），其中HOC的

特點是胞體小，核大而胞質(zhì)少，呈卵圓形，可雙向分化為肝細

胞或膽管上皮細胞。SHPC形態(tài)介于干細胞和膽管細胞，通常

成體HOC先分化為SHPC后再分化為成熟干細胞，多數(shù)學

者認為HSCs是位于門靜脈周圍及終末膽管hering管中[2]，近

期有國外研究[3]發(fā)現(xiàn)HSCs位于中央靜脈周圍，需要Wnt信

號來維持干性，而中央靜脈內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞負責釋放Wnt

分子進入組織，如果干細胞離開Wnt信號的覆蓋范圍，便會

迅速失去了分裂新干細胞的能力，從而分化為成熟的肝細

胞。肝干細胞因其具有定向分化為肝細胞及膽管細胞的優(yōu)

勢，且不存在倫理問題，是較為理想的治療肝臟疾病的干細

胞，但目前國內(nèi)外罕見有關人源性肝干細胞系的報道。我們

課題組已經(jīng)從成體肝臟中成功分離出人肝干細胞，并建立了

可以穩(wěn)定傳代至50代的成體人肝源性干細胞系HYX1，目

前已初步應用于動物試驗中[4]。

1.2ESCs胚胎干細胞從受精卵內(nèi)胚層中取得，屬高度未分

*基金項目：國家科技重大專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳

染病防治”（編號：2017ZX10203201-005）；北京市醫(yī)院管理局“登峰”

人才培養(yǎng)計劃基金資助項目（編號：DFL20151601）；北京市衛(wèi)生系

統(tǒng)高技術人才培養(yǎng)項目基金（編號：2013-3-071）；“起點未來”醫(yī)學

發(fā)展項目（編號：Future-101）

作者單位：100069北京市首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院人

工肝中心（李珊珊，陳煜）；山東省濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院（洪豐）

第一作者：李珊珊女，28歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事

肝衰竭的基礎與臨床研究。

通訊作者：陳煜，E-mail：chybeyond@

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·146·實用肝臟病雜志圓園18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1

化，是增殖能力最強的全能干細胞，在體外相應的誘導培養(yǎng)

條件下，ESCs可分化為成熟肝細胞，將小鼠ESCs移植到肝

損傷小鼠模型體內(nèi)，觀察小鼠肝臟內(nèi)可見大量移植細胞并呈

現(xiàn)增殖狀態(tài)[5]。ESCs的無限增殖能力和分化的多潛能性，在

肝臟疾病中有極高的基礎與臨床研究價值，但ESCs的倫理

爭議、免疫排斥及致瘤風險等問題限制了其在臨床疾病治療

中的研究及應用。

1.3iPSCs誘導多能干細胞是來源于成體細胞經(jīng)病毒載體

重新編程而獲得的具有干細胞特征的細胞，具有ESCs類似

功能，但同時又避免了ESCs的倫理爭議和免疫排斥問題，有

助于解決肝細胞來源問題，一直以來是再生學領域研究的熱

點，但部分學者考慮iPSCs的重編程及高度自我更新、多向

分化的特征使其具有增加突變及致瘤風險，近期一項研究[6]

通過對比分析iPSCs和亞克隆復制的細胞，發(fā)現(xiàn)iPSCs中的

大多數(shù)突變并不會在重編程或者iPSCs產(chǎn)生過程中發(fā)生，認

為iPSCs是相對穩(wěn)定的，可在基礎與臨床研究中安全使用。

近年在經(jīng)典iPSCs重編程基礎上發(fā)展了一種新的編程技術

叫做譜系重編程，即繞開了iPSCs實現(xiàn)譜系內(nèi)或譜系間細胞

類型的轉(zhuǎn)化。王韞芳團隊通過該技術，利用小分子化合物而

非轉(zhuǎn)錄因子將消化道上皮細胞重編程為誘導人內(nèi)胚層祖細

胞（humaninducedendodermalprogenitorcells，hiEndoPCs），

hiEndoPCs在體外可分化為表達成熟肝細胞，并能整合到實

驗小鼠肝臟中，這為肝臟疾病尤其是終末期肝病的治療研究

提供了更為安全有效的新型種子細胞來源[7]。

1.4MSCs間充質(zhì)干細胞是可從骨髓、脂肪組織、臍血、胎盤

等組織中分離獲得的多能干細胞，屬成體干細胞，其中在肝

病基礎與臨床中骨髓間充質(zhì)干細胞（bonemarrow

mesenchymalstemcells，BM-BMSCs）和脂肪間充質(zhì)干細胞

（adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）及臍血

干細胞（umbilicalcordmesenchymalstemcells，UC-MSCs）研

究較多。MSCs在體內(nèi)外特定的誘導條件可分化為多種成體

9]成熟細胞，多項研究[8，指出MSCs能在生長因子、細胞因子、

行增殖和分化，雖具有易操作、低費用等優(yōu)點，但細胞在形

態(tài)、結構和功能方面都與在體內(nèi)生長狀態(tài)有顯著差異，通常

會導致體內(nèi)實驗不能重復體外實驗結果，為盡可能模擬體內(nèi)

細胞的生長狀態(tài)，使細胞能夠在立體空間培養(yǎng)增殖，近年來

三維培養(yǎng)技術在干細胞培養(yǎng)中受到廣泛研究及關注[11-12]，包

括需要支架的和不需要支架的三維培養(yǎng)技術，目前常見的三

維細胞支架有膠原、水凝膠、聚合物纖維支架等，隨著3D生

物打印及相關技術發(fā)展，三維支架種類層出不窮，為干細胞

研究提供了更為有效的培養(yǎng)體系。非支架三維培養(yǎng)技術主要

是通過物理方法使細胞處于懸浮狀態(tài)，主要有微載體、懸滴

板、磁懸浮等技術。近期國外有研究[13]利用微流控技術，以水

/水/油雙化作為模板培養(yǎng)肝細胞及成纖維細胞，從而在

“小水滴”中構建出微型3D肝模型，此培養(yǎng)模式在干細胞中

可能也有一定的借鑒價值。將培養(yǎng)的干細胞移植入動物或人

體體內(nèi)，分別主要通過以下途徑：經(jīng)外周靜脈（如鼠尾靜脈、

眼底靜脈叢）、門靜脈、肝動脈注射輸入，以及向腹腔內(nèi)、肝臟

內(nèi)、脾臟內(nèi)直接注入等。

此外還有一些較為新穎的培養(yǎng)移植方式，日本近期一項研

究[14]將人誘導多能干細胞衍生肝細胞樣細胞（humaninduced-

pluripotentstemcellderivedhepatocyte-likecells，iPS-

HLCs）培養(yǎng)在生物材料上形成細胞片，隨后將細胞片附著

于肝衰竭小鼠的肝表面來發(fā)揮抗肝損害作用，同時與脾內(nèi)

移植途徑相比，提示該方法減少了肝臟以外器官的意外移

植風險。有研究[15]在體外通過共同培養(yǎng)人源性iPSC、間質(zhì)祖

細胞及內(nèi)皮祖細胞，誘導形成了肝芽樣結構（微型肝），進而

異位移植于免疫缺陷小鼠腹腔內(nèi)來發(fā)揮一定肝臟代謝作

用。更有將干細胞植入脫細胞化的肝臟中，利用其基質(zhì)骨

架、血管網(wǎng)結構，有助于支持肝干細胞的分化成熟和成熟細

胞的存活[16]?？偨Y上述研究發(fā)現(xiàn)不同培養(yǎng)方式，不同時期、

不同次數(shù)及不同途徑移植，產(chǎn)生效果都會有所不同，且各有

優(yōu)劣，選擇適宜的培養(yǎng)移植方案及研究更好的方案，最大限

度使干細胞發(fā)揮原有甚至更好的功能，也是目前干細胞研

究任務之一。

3移植干細胞示蹤

為了更好的了解干細胞植入、分布、存活、遷移、分化及

功能等情況，干細胞示蹤技術[17]在此尤為重要，常見有熒光

染料標記、核酸標記、報告基因轉(zhuǎn)染標記等，均屬于病理示

蹤，難以在活體狀態(tài)下分析，而光學成像、核素顯像、磁共振

成像等技術可實現(xiàn)活體體外示蹤。以下為其中三種較為常見

的示蹤方法：1.細胞膜熒光染料標記，如紅熒光染料

PKH26，能與細胞膜的脂質(zhì)區(qū)穩(wěn)定結合，且對所標記細胞的

生物活性和增殖能力沒有影響，能高效追蹤移植的細胞，但

熒光染料會隨著干細胞增生分化而稀釋淬滅，故僅適用于短

期細胞追蹤研究；2.慢病毒綠熒光蛋白轉(zhuǎn)染，通過慢病毒

載體介導的基因修飾使干細胞高效穩(wěn)定表達綠熒光蛋白，

能較好的對移植干細胞進行示蹤，但轉(zhuǎn)染后對細胞的生物學

特征可能有所影響，具體應用時有待對比監(jiān)測；3.超順磁氧

化鐵納米顆粒標記移植細胞的磁共振成像技術[18]，是較為新

肝細胞或非實質(zhì)肝細胞等的作用下分化為肝樣細胞，并參入

肝臟疾病中免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖及損傷修復等，MSCs因其來

源較為豐富、取材方便、易于培養(yǎng)、低免疫源性并不伴倫理爭

議，結合目前日益發(fā)展的細胞及分子示蹤技術，有望成為肝

臟疾病中干細胞研究的理想種子細胞來源。

1.5PBSCs外周血干細胞是外周血中唯一CD34陽性的細

胞，在正常情況下數(shù)目非常少，經(jīng)集落刺激因子動員后迅速

增多，收集后可用于疾病的治療，其在血液系統(tǒng)疾病治療中

的應用較為成熟，近年發(fā)現(xiàn)也可用于肝損傷的治療[10]，但目

前肝病中應用PBSCs治療的研究主要集中在其對癥狀、預后

改善上，其中的具體機制及其治療的穩(wěn)定性等研究甚少，

PBSCs是否是理想的細胞來源有待進一步驗證。

2干細胞培養(yǎng)移植方法

在干細胞治療肝病相關研究中，不同培養(yǎng)狀態(tài)的干細胞

可通過不同途徑的移植到達實驗動物模型或體內(nèi)，從而

發(fā)揮相應的作用。目前體外干細胞主要在二維培養(yǎng)條件下進

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實用肝臟病雜志圓園18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1·147·

穎的技術，通過細胞標記與體外核磁共振成像聯(lián)合，可更加

有效的實現(xiàn)對移植干細胞的無創(chuàng)性活體示蹤。此外還可以根

據(jù)研究需要將多種示蹤途徑進行聯(lián)合，實現(xiàn)了更加精確的病

理及活體示蹤監(jiān)測。

4干細胞與肝臟疾病治療

4.1肝功能衰竭肝衰竭是由多種原因引發(fā)的肝功能嚴重

障礙或失代償臨床癥候，病死率極高，目前內(nèi)科及人工肝

治療只能姑息對癥，肝移植是最終唯一有效的辦法，但肝移

植受肝源、費用限制，迫切需要尋找新的有效治療方法。干細

胞因其自我更新和分化潛能為肝衰竭的治療提供了新的方

向，近年來有較多相關研究報道。意大利研究者[19]首次報道

利用人源性肝干細胞治療LPS/D-半糖誘導的暴發(fā)性肝衰

竭小鼠模型，人肝干細胞可緩解模型小鼠肝細胞凋亡、促進

肝細胞增殖，從而起保護作用。我們課題組通過腹腔移植成

體人肝源性干細胞能顯著減輕刀豆蛋白A（concanavalinA，

ConA）誘導的小鼠急性肝損傷，并揭示了移植治療的最佳時機

及作用時間[4]。日本一項研究[14]將體外培養(yǎng)的人源性iPS-HLCs

細胞片附著在四氯化碳誘導的急性肝衰竭小鼠肝臟表面，通

過該細胞片分泌肝細胞生長因子的機制發(fā)揮保護作用。國內(nèi)

一項研究[20]利用人BM-MSCs肝內(nèi)移植成功救治暴發(fā)性肝衰

竭大型動物（豬）模型，其間通過大規(guī)模抗體芯片、全基因測

序、蛋白質(zhì)譜分析等新技術，闡述移植人BM-MSCs與宿主間

相互作用規(guī)律，結果發(fā)現(xiàn)植入干細胞可明顯抑制暴發(fā)性肝衰

竭中致命性細胞因子風暴，通過旁分泌抑制機體炎癥介質(zhì)分

泌、調(diào)節(jié)免疫反應等，緩解肝臟損傷，最終促進肝臟再生修

復，并揭示DLL4（delta-likeligand4）分子在干細胞移植對

肝組織修復中發(fā)揮了重要作用。在慢加急性肝衰竭

（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）中干細胞治療研究相

對偏少，2012年一項研究[21]

功能水平，并證實具有安全性。國內(nèi)一項回顧性研究[23]觀察

人UC-MSCs治療失代償性乙型肝炎肝硬化的安全性與療

效，入組乙型肝炎肝硬化失代償期患者60例，對照組120

人，發(fā)現(xiàn)經(jīng)UC-MSCs治療后可改善治療組患者膽堿酯酶及

白細胞水平，降低Child-Pugh評分，且具有安全性，分析可能

機制為UC-MSCs移植后能夠歸巢并定植到病損的肝組織，

刺激肝細胞增殖，修復受損的肝組織，抑制肝纖維化，但其

中具體分子機制尚不明確。有關干細胞治療肝硬化患者的效

果、遠期安全性有待進一步探討及驗證。

4.3肝癌干細胞在肝癌治療中的研究目前較少，日本一項

研究[24]指出，干擾素β（interferon-β，IFN-β）具有抗癌作

用，但因體外易快速失活，組織穿透性差，導致該藥物不能得

到廣泛使用，可用人源性誘導多能干細胞來源的骨髓細胞

（iPScell-derivedmyeloidlineagecells，iPS-ML）來表達

IFN-β，經(jīng)腹腔注射iPS-ML給肝癌小鼠模型后，可緩解小鼠

腫瘤的進展，延長存活時間。提示iPS-ML可作為藥物運輸系

統(tǒng)，可能會對肝癌病人有治療價值。這項研究為肝癌的治療

提供了新的思路，對肝癌治療研究有很好的啟發(fā)性。

4.4非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，

NAFLD）目前該病在全世界發(fā)病率逐年增加，是一種被嚴

重低估的慢性肝損傷疾病，疾病最初可僅表現(xiàn)為脂滴累積，

但隨著疾病進展，會逐漸發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎，甚至發(fā)

展至肝硬化、肝癌。干預治療除飲食控制、運動，降血脂等之

外，目前尚無效果明確的針對物，近期有兩項體內(nèi)實驗

研究[9，25]顯示干細胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝，將大

鼠脂肪組織分離的AD-MSCs通過門靜脈移植給高脂肪飲食

誘導的NAFLD大鼠，與對照組相比，模型大鼠肝臟組織病理

提示肝損傷緩解、脂質(zhì)累積減少，血清促炎因子，腫瘤壞死因子

-α和白細胞介素-6水平下調(diào)，即通過改善肝功能、促進脂質(zhì)

代謝、減輕氧化應激來幫助NAFLD的逆轉(zhuǎn)，從而發(fā)揮肝保護

作用。據(jù)此干細胞移植可能是NAFLD新的潛在治療策略。

4.5自身免疫性肝病該病在我國患病率逐年增加，臨床中

治療手段有限，且一定數(shù)量的患者對內(nèi)科針對性的治療反應

欠佳，尋找新的治療方法一直是自身免疫性肝病研究的方向

之一。有研究發(fā)現(xiàn)[26]對熊去氧膽酸治療應答不佳的原發(fā)性膽

汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）患者予UC-MSCs

移植治療，可緩解患者的乏力及瘙癢癥。10例對熊去氧膽酸

治療應答不佳的PBC患者接受異基因骨髓MSCs治療后，外

周淋巴細胞中CD8+T細胞數(shù)量減少，同時CD4+CD25+Foxp3+T

細胞增多，肝功能指標改善，且治療過程安全[27]。另有研究發(fā)

現(xiàn)[28]間充質(zhì)干細胞可通過激活程序性死亡-1（programmed

death1，PD-1）通路，發(fā)揮免疫抑制作用，改善自身免疫性肝

炎小鼠的肝損傷。這些研究均提示干細胞移植可改善免疫反

應從而改善自身免疫性肝病肝損傷。

5總結

干細胞移植作為肝臟疾病新的治療手段受到廣泛的關

注，目前已初步驗證其具有一定的有效性及安全性，但有關

遠期療效及安全性、相關干細胞發(fā)育分化調(diào)控機制、在肝臟

評估了乙型肝炎病毒相關的

ACLF患者的UC-MSCs治療的安全性和初始療效，共納入

43名ACLF患者，24例患者接受UC-MSCs治療，19例患者

接受鹽水對照治療，以4周間隔給予UC-MSCs治療3次，在

48周或72周評估發(fā)現(xiàn)UC-MSCs可改善ACLF患者病情，顯

著增加生存率，并驗證其治療具有一定的安全性。有研究[15]

通過體外共培養(yǎng)人源性iPSC、間質(zhì)祖細胞及內(nèi)皮祖細胞，誘

導分化成肝芽樣結構（微型肝），再通過異位移植途徑植入于

免疫缺陷小鼠腹腔內(nèi)，血管生成后可刺激肝細胞成熟，能顯

著改善化學藥物誘導的肝衰竭小鼠的預后，考慮該肝芽可作

為肝外來源的肝臟支持系統(tǒng)提供潛在的治療作用?？偨Y上述

研究，干細胞移植治療肝衰竭主要機制在于免疫調(diào)節(jié)或產(chǎn)生

相關細胞因子及生長因子抑制炎癥、促進殘存肝細胞增殖、

組織修復等，有效性及安全性初步明確，但目前尚缺乏大規(guī)

模、長期隨訪的臨床試驗研究。

4.2肝硬化我國肝硬化發(fā)病率逐年增高，失代償期患者內(nèi)

科治療效果欠佳，病情易反復并逐漸加重，生活質(zhì)量極差，近

年干細胞移植治療肝硬化也初見成效。一項多中心、隨機研

究中[22]通過自體BM-MSCs動脈輸入移植治療72例酒精性

肝硬化患者，觀察可在組織學水平改善肝臟纖維化，改善肝

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·148·實用肝臟病雜志圓園18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1

疾病治療的臨床轉(zhuǎn)化及作用的具體機制尚不明確，仍有非常

多的難題亟待解決，但相信隨著干細胞相關領域如干細胞分

離、基因重組、培養(yǎng)、移植、示蹤、構建生物人工肝、組織工程

化肝臟等研究的不斷突破，干細胞移植這一技術終會真正應

用于臨床肝臟疾病的治療。正如iPSC創(chuàng)始人、諾貝爾獎獲得

者山中伸彌今年在《紐約時報》專訪中所說“干細胞距離臨床

應用依然需要時間和金錢”。

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（收稿：2017-04-12）

（本文編輯：朱傳龍）

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