AsianCaseReportsinPediatrics亞洲兒科病例研究,2019,7(3),21-25

:///journal/acrp

/10.12677/acrp.2019.73004

NeurofibromatosisTypeIwithInfantile

SpasmasInitialSymptom:ACaseReport

andLiteratureReview

QingLi,YuqinZhang

DepartmentofNeurology,TianjinChildren’sHospital,Tianjin

thththReceived:Jul.11

,2019;accepted:Jul.30,2019;published:Aug.6,2019

Abstract

NeurofibromatosistypeIisanautosomaldominantgeneticdisease,whichisrareinclinicalre-

portswithinfantilespasmastheinitialsymptom,andmostofthemareassistedbygenedetection

inclinicaldiagnosis,sing

vigabatrin,thespasmdisappearedandtheprognosiswasbetter.

Keywords

NeurofibromatosisTypeI,InfantileSpasms,GeneMutation

以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1

例并文獻復(fù)習(xí)

李青，張玉琴

天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津

收稿日期：2019年7月11日；錄用日期：2019年7月30日；發(fā)布日期：2019年8月6日

摘要

I型神經(jīng)纖維瘤病是一種常染體顯性遺傳病，發(fā)病時以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的臨床報道罕見，多通過基

因檢測輔助臨床診斷，本病例常規(guī)抗癲癇藥物治療效果不明顯，改用氨己烯酸后痙攣消失，預(yù)后發(fā)育狀

況均較好。

文章引用:李青,張玉琴.以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1例并文獻復(fù)習(xí)[J].亞洲兒科病例研究,2019,

7(3)::10.12677/acrp.2019.73004

李青，張玉琴

關(guān)鍵詞

I型神經(jīng)纖維瘤病，嬰兒痙攣，基因突變

Copyright?2019byauthor(s)andHansPublishersInc.

ThisworkislicensedundertheCreativeCommAttributionInternationalLicense(CCBY).

/licenses/by/4.0/

1.引言

I型神經(jīng)纖維瘤病(NeurofibromatosisI,NF1)是一種常染體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/3000，發(fā)病與

基因的缺失有關(guān)。嬰兒痙攣(Infantilespasms,IS)是發(fā)生于嬰兒期的年齡依賴性難治性癲癇性腦病。以嬰兒

痙攣為首發(fā)癥狀的I型神經(jīng)纖維瘤病國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)報道，為加深對其認識，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，

現(xiàn)報道如下。

2.臨床資料

2.1.一般資料

患兒，男，出生于2017年5月，就診時7月齡，因間斷抽搐40天入院，抽搐表現(xiàn)為點頭、雙上肢

上舉外展，每次持續(xù)1秒，成串發(fā)作，5~10余下/串，2~3串/日，每日均有發(fā)作，睡醒后易出現(xiàn)，抽搐后

無肢體活動障礙，抽搐間期吃奶、活動如常；否認既往抽搐史，精神運動發(fā)育適齡，否認抽搐家族史及

神經(jīng)皮膚綜合征家族史。父母均體健、非近親結(jié)婚。

2.2.查體與其他檢查

發(fā)育適齡，營養(yǎng)中等，軀干、四肢可見10余塊大小不等橢圓形或不規(guī)則的牛奶咖啡斑(見圖1)，直

徑大于5mm者多于6處，最大5cm×2cm；心肺腹神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后行血常規(guī)、尿常規(guī)、

便常規(guī)均正常，電解質(zhì)、血糖、血氣分析均正常，肝腎功能、心肌酶正常，血代謝病篩查、尿代謝病篩

查無異常表現(xiàn)。

spotontrunkofachild

圖1.患兒軀干部咖啡斑

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亞洲兒科病例研究

李青，張玉琴

視頻腦電圖示異常嬰兒腦電圖，背景慢活動，全導(dǎo)尖–慢、棘–慢波，呈陣發(fā)樣發(fā)放。發(fā)作期發(fā)作

2次，表現(xiàn)為點頭、雙上肢外展，發(fā)作1~3下，同期腦電圖見全導(dǎo)電壓下降伴不規(guī)則快波活動，夾雜少

量尖慢、棘慢波(痙攣發(fā)作)。頭MRI未見明顯異常。心臟、腎臟超聲未見異常。X線檢查示右側(cè)脛腓骨

骨質(zhì)未見異常。虹膜檢查未見Lisch結(jié)節(jié)。外周血基因檢查提示NF1基因外顯子46，c.6791dupA移碼突

變(見圖2)。

1genemutation46,C.6791dupA(insertionAchangeatarrow)

圖2.患兒NF1基因突變部位46，c.6791dupA(箭頭處示插入A改變)

2.3.診斷與治療

依據(jù)軀干、四肢可見10余塊大小不等橢圓形或不規(guī)則的牛奶咖啡斑，直徑大于5mm者多于6處，

結(jié)合NF1基因外顯子46，c.6791dupA移碼突變診斷為神經(jīng)纖維瘤病I型；患兒7月齡，抽搐表現(xiàn)為成串

的痙攣發(fā)作，視頻腦電圖提示背景慢活動，全導(dǎo)尖–慢、棘–慢波，呈陣發(fā)樣發(fā)放；發(fā)作同期腦電圖見

全導(dǎo)電壓下降伴不規(guī)則快波活動，夾雜少量尖慢、棘慢波，診斷為嬰兒痙攣。治療時初用口服托吡酯1.3

mg/(Kg.d)，逐漸加量至6mg/(Kg.d)，痙攣發(fā)作無減輕；后加用氨己烯酸25mg/(Kg.d)口服后痙攣發(fā)作消

失，后逐漸加量至50mg/(Kg.d)，未再出現(xiàn)痙攣發(fā)作；出院后6個月隨訪通過GESELL量表評估精神、

運動發(fā)育均大致正常，視力無明顯變化。

3.討論

神經(jīng)纖維瘤病I型(neurofibromatosisI,NF1)為常染體顯性遺傳病，可導(dǎo)致皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、

眼部等出現(xiàn)一系列臨床癥狀。NF1發(fā)病率約為1/3000，突變基因位于17q11.2，長度約為350kb，包括

60個外顯子[1]。其編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白含2828個氨基酸。神經(jīng)纖維瘤蛋白是一種胞漿蛋白，編碼腫

瘤抑制因子。該蛋白可通過刺激GTP向GDP轉(zhuǎn)化，而抑制Ras通路調(diào)控細胞增殖。抑制Ras活性可以

激活幾個重要的下游信號遞質(zhì)，包括哺動物類雷帕霉素靶蛋白。此外，該蛋白可調(diào)控cAMP的水平，

從而抑制細胞增殖。當該蛋白缺陷時，Ras通路持續(xù)激活，導(dǎo)致細胞增殖進而形成腫瘤。以上通路被認

為是I型神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)病機制[2]。NF1致病基因自然突變率高，近50%的患者發(fā)病是由于新突變致

神經(jīng)外胚葉異常引起，所以臨床表現(xiàn)多種多樣，不同個體呈現(xiàn)不同疾病表型。美國國立衛(wèi)生所1997年提

出NF1的統(tǒng)一診斷標準，至少具備以下2種或2種以上的臨床表現(xiàn)即可診斷：①6個及以上的皮膚咖啡

斑，直徑在青春期前>5mm，青春期后>15mm；②2個及以上的任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)

纖維瘤；③腋窩或腹股溝雀斑；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實質(zhì)膠質(zhì)瘤；⑤2個及以上虹膜錯構(gòu)瘤(Lisch

結(jié)節(jié))；⑥特征性的骨性改變，包括碟骨發(fā)育不良，假關(guān)節(jié)或長骨骨皮質(zhì)變??；⑦直系一級親屬中有

NF1型家族史。此病呈進行性發(fā)展過程，嬰兒、兒童期臨床癥狀輕，隨著年齡發(fā)展，可出現(xiàn)其他臨床癥

狀[3]。本文中患兒因年齡小，除典型的皮膚咖啡斑外，無其他典型臨床表現(xiàn)，此時應(yīng)用基因檢測，發(fā)現(xiàn)

外顯子46，c.6791dupA移碼突變，早期確診NF1，國外有確診報道[4]。

DOI:10.12677/acrp.2019.7300423

亞洲兒科病例研究

李青，張玉琴

嬰兒痙攣是發(fā)生于嬰兒期的年齡依賴性難治性癲癇性腦病，表現(xiàn)為痙攣發(fā)作、腦電圖高峰失律、精

神運動發(fā)育遲滯或倒退。NF1神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，合并率為4%~6%[5]。癲癇的表現(xiàn)類型

多為全身性發(fā)作、部分性發(fā)作，國內(nèi)尚無NF1伴IS的報道，IS更多的報道發(fā)生于結(jié)節(jié)性硬化(Tuberous

sclerosiscomplex,TSC)患者，TSC合并IS發(fā)病率為10%~15%。國外學(xué)者Mar通過回顧性研究16年的

NF1伴IS病例，統(tǒng)計其發(fā)病率為0.76%，得出結(jié)論NF1基因突變類型及位點與NF1伴IS表型的關(guān)系不

明確[6]。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣的發(fā)病風險隨母親孕期應(yīng)激程度的升高而增加[7]。

IS對傳統(tǒng)的抗癲癇藥物療效差，既往促腎上腺皮質(zhì)激素為治療IS的一線藥物；氨己烯酸起效迅速，

耐受性好，逐漸成為治療IS的一線藥物，但國內(nèi)對此藥了解較少[8]。20世紀90年代歐洲開始將氨已烯

酸應(yīng)用于IS臨床治療；美國于2009年批準應(yīng)用于治療1個月至2歲的IS患者。氨己烯酸為γ-GABA類

似物，特異性結(jié)合氨基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生抑制作用，使腦內(nèi)GABA濃度升高，達到抗癲癇作用[9]。由于GABA

A

受體能調(diào)控氯離子進入細胞內(nèi)，故被選為許多抗癲癇藥物的控制靶位[10]。聶宏光等利用遺傳性自發(fā)性癲

癇大鼠模型(SER)研究發(fā)現(xiàn)氨己烯酸對SER癲癇發(fā)作具有明顯的控制，其抑制作用是通過GABAA受體

發(fā)揮作用的[11]。氨己烯酸最值得關(guān)注的不良反應(yīng)為不可逆性的向心性視野缺損，甚至嚴重殘疾，可能與

用藥時間長或用藥劑量大相關(guān)，在治療期間需定期眼科隨診。Gaily等研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒期使用氨己烯酸，

至學(xué)齡期視野缺損發(fā)生率為6%[12]；Taghdiri等研究發(fā)現(xiàn)視野缺損發(fā)生率為4.5%[13]。也有學(xué)者認為氨

己烯酸導(dǎo)致的視野缺損與IS導(dǎo)致的認知障礙無可比性，積極治療IS對患兒的生長發(fā)育與穩(wěn)定病情極其

重要[14][15]。

本病例中患兒以IS為首發(fā)癥狀，皮膚表現(xiàn)典型，年齡尚小，各臟器損害尚未出現(xiàn)，早期通過基因診

斷確診NF1，目前國內(nèi)尚無此類報道。本病例基因檢查提示外顯子46，c.6791dupA移碼突變，為此類疾

病基因診斷提供一定參考。另外本患兒對常規(guī)的抗癲癇藥物治療效果不明顯，加用氨己烯酸后特別敏感，

痙攣發(fā)作消失，對該疾病的治療有一定的學(xué)習(xí)借鑒作用。此外，本研究尚存在缺少大樣本病例數(shù)據(jù)的不

足，可通過多中心、多樣本協(xié)同研究可進一步提高對本病的診治。

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亞洲兒科病例研究