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白細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)理

（一）骨髓損傷：

1.藥物引起的損傷：抗腫瘤藥物和免疫抑制劑都可直接殺傷增殖細(xì)胞，藥

物抑制或干擾粒細(xì)胞核酸合成，影響細(xì)胞代，阻礙細(xì)胞分裂。藥物直接的毒性作

用造成粒細(xì)胞減少與藥物劑量相關(guān)。其它多類(lèi)藥物亦可有直接的細(xì)胞毒性或通過(guò)

免疫機(jī)制使粒細(xì)胞生成減少。

2.化學(xué)毒物及放射線：化學(xué)物苯及其衍生物、二硝基酚、砷等對(duì)造血干細(xì)胞

有毒性作用，X線和中子能直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，造成急性或慢性

放射損害，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。

3.免疫因素：自身免疫性粒細(xì)胞減少是自身抗體、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)

胞作用于粒系分化的不同階段，致骨髓損傷,粒細(xì)胞生成障礙。常見(jiàn)于風(fēng)濕病和

自身免疫性疾病時(shí)。

4.全身感染：細(xì)菌感染如分支桿菌（特別是結(jié)核桿菌）及病毒感染如肝炎病

毒等。

5.異常細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓：癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、造血系統(tǒng)惡性病及骨髓纖維化等造成

骨髓造血功能的衰竭。

6.細(xì)胞成熟障礙——無(wú)效造血：如葉酸和維生素B12缺乏，影響DNA合成，

骨髓造血活躍，但細(xì)胞成熟停滯而破壞于骨髓。某些先天性粒細(xì)胞缺乏癥和急性

非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿也存在著成

熟障礙，而致粒細(xì)胞減少。

（二）周?chē)h(huán)粒細(xì)胞分布異常

.學(xué)習(xí).資料.

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釋放入外周血的粒細(xì)胞部分進(jìn)入血液循環(huán)中，稱(chēng)為循環(huán)池。另一部分附著

于血管皮細(xì)胞表面及血管外的組織中，稱(chēng)為邊緣池，約一半進(jìn)入邊緣池。在瘧疾、

病毒血癥、全身感染、溶血等情況下，粒細(xì)胞過(guò)多附著于毛細(xì)血管壁，致循環(huán)池

中中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，稱(chēng)為“假性粒細(xì)胞減少”。血液透析時(shí)，中性粒細(xì)胞滯

留于肺血管，也造成粒細(xì)胞減少。注射腎上腺素或應(yīng)激狀態(tài)下，粒細(xì)胞可由邊緣

池迅速轉(zhuǎn)入循環(huán)池，使粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高。全身感染下可引起急性或亞急性的

獲得性假性粒細(xì)胞減少反應(yīng)，隨著治療和感染的控制粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常。

（三）血管外組織的粒細(xì)胞需求增加，消耗加速

粒細(xì)胞在血管一般僅逗留數(shù)小時(shí)，即移游至血管外進(jìn)入組織，執(zhí)行其防御病

原體及清除廢物的功能，約1－2天死亡。在細(xì)菌、病毒、真菌或立克次體感染、

過(guò)敏反應(yīng)等情況下，受粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF、G-CSF）、黏附分子、趨

化因子IL-8和IL-1的調(diào)節(jié)，粒細(xì)胞的生成增加，從骨髓釋放的和進(jìn)入組織的粒

細(xì)胞增多，且吞噬作用和殺菌活性增加。然而在嚴(yán)重感染時(shí)，機(jī)體對(duì)上述體液因

子缺乏足夠的反應(yīng)，同時(shí)中性粒細(xì)胞上的黏附分子（CD11/CD18等）和血管皮

細(xì)胞上的黏附分子（ICAM-1）被炎癥介質(zhì)所激活，使粒細(xì)胞易于黏附于血管壁并

遷移至組織，最終仍可使血液中粒細(xì)胞短暫地減少。自身免疫性粒細(xì)胞減少和脾

功亢進(jìn)患者粒細(xì)胞減少的主要原因是粒細(xì)胞的破壞和消耗增加，超過(guò)了骨髓生成

粒細(xì)胞的能力。

（四）混合因素

臨床上上述三類(lèi)白細(xì)胞減少?；旌洗嬖?，宜注意分析。

臨床需考慮因素：

.學(xué)習(xí).資料.

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一、毒物及射線接觸史：（苯中毒）制鞋業(yè)打工、油漆工、農(nóng)藥、油漆、裝

潢業(yè)、放射線等

二、藥物史：常用的可引起白細(xì)胞減少癥的藥物

1.抗腫瘤藥如氮芥、馬利藍(lán)、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、

阿霉素、自力霉素、羥基脲等等，抗腫瘤藥最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)是白細(xì)胞減少癥，

在腫瘤細(xì)胞被殺傷的同時(shí)，正常的組織細(xì)胞也受到損傷，嚴(yán)重者可引起再生

障礙性貧血。

2.抗感染藥：

（1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素，它們對(duì)骨髓的造血功能有抑制作用，

不僅可以引起白細(xì)胞減少癥，還可以引起再生障礙性貧血。其他如四環(huán)素、多粘

菌素類(lèi)、鏈霉素偶而也可引起白細(xì)胞減少。

（2）磺胺類(lèi)：如復(fù)方新諾明、水酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。

（3）抗結(jié)核藥，如異煙肼、異煙腙、利福平、氨硫脲、對(duì)氨水酸。

（4）抗瘧藥，如奎寧、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。

3.免疫抑制劑如硫唑嘌呤、雷公藤等。

4.抗心率失常藥如普魯卡因酰胺、心得安、奎尼丁。

5.抗高血壓藥如利血平、肼苯達(dá)嗪、甲基多巴、開(kāi)博通。

6.抗甲狀腺藥如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑等可引起

白細(xì)胞減少癥，一般發(fā)生在用藥后的頭幾個(gè)月，如及時(shí)停藥，多在1~2周恢復(fù)，

故在用藥期間要定期檢查血象。

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7.解熱鎮(zhèn)痛藥：氨基比林，安乃近、APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白

細(xì)胞減少癥，多與服用劑量較大，時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

8.抗風(fēng)濕藥如保太松、消炎痛、布洛芬、金鹽、青霉胺。

9.抗驚厥藥如苯妥英鈉、二甲雙酮、苯巴比妥、卡馬西平。

10.抗精神病藥如、三環(huán)類(lèi)抗抑藥，氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪都可

以引起白細(xì)胞減少，以氯丙唪的發(fā)生率較高，約為萬(wàn)分之七，若及時(shí)停藥，多數(shù)

可以恢復(fù)。

11.抗糖尿病藥如甲苯磺丁脲（D860）。

12.利尿藥如汞劑、雙氫克尿塞、利尿酸。

13.其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胃復(fù)安、α和γ干擾素、別嘌

呤醇。

調(diào)查病例中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗微生物藥、激素及調(diào)節(jié)分泌功能藥致ADR發(fā)生率居前

3位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗微生物藥引起的ADR共162例，分別占總例數(shù)的27．97％和24．12％，

這與中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗微生物藥種類(lèi)多、應(yīng)用圍廣、用藥頻率高有關(guān)。從本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，

引發(fā)ADR位于前10位的藥分別是甲巰咪唑、氯氮平、硫唑嘌呤、噻氯匹定、利培酮、環(huán)丙沙星、

丙硫氧嘧啶、卡托普利、頭孢呋辛鈉、雷公藤總苷。尤其是抗甲狀腺藥甲巰咪唑與抗精神失常藥

氯氮平，分別占總例數(shù)的14．80％和10．61％。在ADR致死病例中位居前2位的仍是氯氮平和

甲巰咪唑。由中藥制劑引起的ADR有15例，占總例數(shù)的4．82％，位居第5位，且有1例是由

藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏、急性。腎功能衰竭而死亡。近年來(lái)，中成藥新制劑、劑型不斷涌現(xiàn)，中藥

制劑的ADR發(fā)生亦隨之增多，由此提示人們須加強(qiáng)對(duì)中藥ADR的監(jiān)測(cè)和研究。

一項(xiàng)報(bào)導(dǎo)中，103例患者中藥物性白細(xì)胞減少癥者27例。解熱鎮(zhèn)痛藥12例，藥物為安乃近、去

痛片、安痛定、阿司匹林、速效傷風(fēng)膠囊。另外一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)180例白細(xì)胞減少癥病因中藥

物引起有22例。

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三、感染：很多感染性疾病可引起血細(xì)胞減少，如傷寒、病毒感染、支原體

肺炎、傳染性肺炎、粟粒性肺結(jié)核等。

尤其注意的是：

1．肝炎病毒感染：103例中肝病致白細(xì)胞減少11例。乙肝9例，丙肝2例。慢性病毒性

肝炎患者，病毒不僅存在于肝細(xì)胞，骨髓細(xì)胞也有病毒，可抑制骨髓造血。在肝硬化

特別是伴有脾腫大者更易出現(xiàn)。

2．結(jié)核感染：103例中結(jié)核感染致白細(xì)胞減少3例。

3．其他：上呼吸道感染常見(jiàn)，另外，反復(fù)發(fā)生慢性炎癥，如扁桃腺炎、盆腔炎、泌尿系

感染，由于長(zhǎng)期低程度的炎性反應(yīng)，造血負(fù)性調(diào)節(jié)因子增加，皮細(xì)胞活化，致使白細(xì)胞

生成減少，黏附和移出血管外加速，而使白細(xì)胞降低。治療時(shí)應(yīng)去除慢性感染灶。報(bào)導(dǎo)肺炎克

雷伯桿菌敗血癥6例發(fā)生粒細(xì)胞減少，感染控制后，白細(xì)胞均恢復(fù)正常。

四、造血系統(tǒng)疾患：如急性白血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病、脾

功能亢進(jìn)、再生障礙性貧血等，維生素B12或葉酸缺乏等。

五、分泌疾患：甲亢、腎上腺皮質(zhì)功能減退

Graves病在發(fā)病過(guò)程中或抗甲狀腺藥物治療時(shí)均可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，甲亢治療前出現(xiàn)的粒

細(xì)胞減少或缺乏可能與免疫因素有關(guān)，免疫功能紊亂導(dǎo)致抗白細(xì)胞抗體產(chǎn)生，該抗體可破壞骨髓

各階段幼稚細(xì)胞并抑制粒系定向干細(xì)胞(CFu—G)的生長(zhǎng)和成熟，導(dǎo)致白細(xì)胞尤其是粒細(xì)胞減少。

六、結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Felty綜合征、干

燥綜合征、脂膜炎等。也可見(jiàn)于慢性自身免疫性肝炎、克羅恩病(Crohn病)、

結(jié)腸炎等。

七、腫瘤：尤其是骨髓轉(zhuǎn)移者。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血象

2.骨髓

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骨髓象：一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障礙。有的粒細(xì)胞有空

泡、中毒顆粒及核固縮等退行性變。骨髓象除了解粒細(xì)胞增殖分化情況外，還可

明確有無(wú)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

骨髓活檢：對(duì)骨髓纖維化、骨髓轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等有重要價(jià)值。骨髓檢查可

幫助MDS的鑒別診斷。

骨髓培養(yǎng)：體外CFU-GM集落培養(yǎng)，可了解骨髓增生活性、骨髓中性粒細(xì)

胞儲(chǔ)備，幫助鑒別藥物直接毒性作用或是免疫因素抑制粒細(xì)胞生成。

3.粒細(xì)胞邊緣池的檢查：

方法有幾種，如用同位素DF32P標(biāo)記自身中性粒細(xì)胞進(jìn)行檢查，結(jié)果確切，

但受條件限制，難廣泛開(kāi)展。皮下注射腎上腺素0.3mg，中性粒細(xì)胞從邊緣池進(jìn)

入循環(huán)池，持續(xù)20-30分鐘，正常時(shí)中性粒細(xì)胞升高一般不超過(guò)1.5-2.0×109

／L，若超過(guò)或增加一倍，提示粒細(xì)胞減少可能由邊緣池粒細(xì)胞增多引起。

4.粒細(xì)胞儲(chǔ)備的檢查：

方法是通過(guò)注射或口服促骨髓釋放粒細(xì)胞的制品，如毒素、腎上腺皮質(zhì)激素

等，測(cè)定用藥前后粒細(xì)胞上升情況，以了解骨髓的儲(chǔ)備功能。常用的方法有口服

強(qiáng)的松40mg，5小時(shí)后查外周血，若中性粒細(xì)胞升高值超過(guò)2×109／L，或靜

脈注射氫化考的松200mg，3~4小時(shí)后外周血中性粒細(xì)胞升高值超過(guò)5×109／L，

則提示骨髓儲(chǔ)備功能良好。反之考慮骨髓儲(chǔ)備功能減低。

5.白細(xì)胞凝集試驗(yàn)和血溶菌酶及溶菌酶指數(shù)：溶菌酶升高提示粒細(xì)胞減

少或缺乏是因破壞過(guò)多所致，溶菌酶正?；驕p低示粒細(xì)胞生成減少。是檢測(cè)是否

有粒細(xì)胞破壞過(guò)多的方法，但有假陽(yáng)性出現(xiàn)。通過(guò)以上方法，將粒細(xì)胞減少按動(dòng)

力學(xué)分類(lèi)，給治療提供參考意見(jiàn)。

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6．其他：抗中性粒細(xì)胞抗體測(cè)定;幫助識(shí)別是否為免疫性粒細(xì)胞減少。自

身抗體測(cè)定、甲功測(cè)定等。

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