美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NHI)的研究人員已經(jīng)鑒定出了導(dǎo)致兒童散發(fā)性發(fā)熱，皮疹和中風(fēng)復(fù)發(fā)的罕見綜合征的基因變異。

這一發(fā)現(xiàn)與以色列研究小組的發(fā)現(xiàn)相吻合，該研究小組在患有相似類型的血管炎癥的患者中鑒定出相同基因的一組重疊變體。

NIH組大約在10年前首次遇到該綜合征患者。當(dāng)時(shí)3歲的病人經(jīng)歷了發(fā)燒，皮疹和中風(fēng)，致使她嚴(yán)重殘疾。由于家庭中沒有類似疾病的病史，因此NIH組最初沒有懷疑是遺傳原因，因此用免疫抑制藥物治療了患者。

但是，當(dāng)NIH小組在兩年前評(píng)估了第二名具有類似癥狀的患者時(shí)，一個(gè)孩子在她的第六個(gè)生日之前經(jīng)歷了反復(fù)發(fā)燒和六次中風(fēng)，他們開始懷疑是一種常見的遺傳原因，并開始了一段醫(yī)學(xué)史，但并未僅用于診斷，而是對(duì)血管疾病的基礎(chǔ)性新見解。

在發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上的這項(xiàng)研究中，研究人員描述了只有最近才可用的下一代基因組測(cè)序如何為研究中的患者提供分子診斷。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CECR1基因中的有害變體阻礙了對(duì)健康血管壁完整性至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

研究人員表明，患者DNA中編碼CECR1基因的變異體導(dǎo)致該基因產(chǎn)生一種稱為腺苷脫氨酶2(ADA2)的酶的功能喪失。沒有它，會(huì)導(dǎo)致血管壁異常和炎癥。

研究人員稱這種新綜合征為ADA2缺乏或DADA2。酶ADA2在化學(xué)上與酶ADA1類似，其缺乏會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的合并免疫缺陷病。

對(duì)于兒童(與成人一樣)，中風(fēng)會(huì)影響身體，認(rèn)知和情感功能。某些結(jié)果，例如失明和耳聾可能會(huì)持續(xù)?？梢灾匦聦W(xué)習(xí)其他能力，例如走路的能力。

研究人員已經(jīng)使用全外顯子組篩選來定位每個(gè)患者的遺傳變異。全外顯子組測(cè)序確定了編碼蛋白質(zhì)的人類基因組的1%的DNA堿基順序。

分析了兩個(gè)患者的外顯子組以及其父母的外顯子組在數(shù)百個(gè)將每個(gè)患者與父母區(qū)別開來的變體中，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)編碼ADA2的CECR1基因中新的或罕見的變體。這些變體從父母雙方傳給了受影響的孩子。

第三名患者的全外顯子序列還發(fā)現(xiàn)了CECR1的另一種有害變體，除了一個(gè)小的基因組缺失，它關(guān)閉了該基因的第二個(gè)拷貝。

他們只需要對(duì)該單個(gè)基因進(jìn)行序列讀取即可確認(rèn)其他三名患者受到該基因有害變異的影響。

消除蛋白質(zhì)ADA2的8種有害變體中的3種在前6名患者中共享。

隨后，研究小組對(duì)另外三名患有新綜合征癥狀的土耳其患者進(jìn)行了CECR1基因測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，與前六名患者中發(fā)現(xiàn)的一對(duì)純合子不同劑量的雙倍變體，引起了一種稱為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)的疾病。

PAN是一種血管炎，是中，小動(dòng)脈的炎癥，導(dǎo)致疼痛，皮疹，麻木，無力和重要器官損害。PAN會(huì)導(dǎo)致腎衰竭，心臟病發(fā)作和中風(fēng)。

這種突變存在于中東和巴基斯坦人口中，而且并不少見。以色列研究人員的研究同時(shí)發(fā)表在該雜志上，他們發(fā)現(xiàn)CECR1中的突變與NIH PAN患者相同。

以色列研究的患者來自從喬治亞州移民到以色列的家庭。

研究人員從一項(xiàng)針對(duì)成年患者的研究中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，那些僅在該基因中攜帶一個(gè)突變的患者可能會(huì)患上成年發(fā)作性中風(fēng)。他們還在斑馬魚動(dòng)物模型中誘發(fā)了ADA2缺乏癥。他們發(fā)現(xiàn)，與正常胚胎相比，產(chǎn)生較少ADA2的斑馬魚胚胎具有腦出血，這與某些患有ADA2缺乏癥的兒童所見相似。ADA2蛋白的主要作用是作為生長(zhǎng)因子。斑馬魚模型的數(shù)據(jù)表明，該生長(zhǎng)因子在血管發(fā)育中起作用。

DADA2分子基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)具有治療意義。作為高劑量類固醇的替代品，類固醇會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的副作用，該研究表明，治療可能包括抑制綜合癥期間產(chǎn)生的炎癥蛋白的特殊藥物。另外，由于ADA2是在骨髓中制造并在血液中循環(huán)，因此該團(tuán)隊(duì)正在評(píng)估一種替代受DADA2影響的人的血液中缺少的ADA2的方法。

研究人員獲得了FDA(食品和藥物管理局)的批準(zhǔn)，以測(cè)試使用新鮮冷凍的血漿為受治療的患者恢復(fù)ADA2功能的安全性和有效性。

或者，蛋白質(zhì)的人工形式將有所幫助，但目前尚未開發(fā)。

骨髓移植或骨髓的遺傳操作也可能在這些患者的治療中起作用。(Xagena)