對(duì)DNA循環(huán)過(guò)程的新見解改變了關(guān)于基因組如何在細(xì)胞內(nèi)組織的舊觀點(diǎn)。IMP研究人員的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已闡明了生命的基本機(jī)制，并解決了長(zhǎng)達(dá)十年的科學(xué)爭(zhēng)端。

為了將大約兩米長(zhǎng)的DNA內(nèi)刻的遺傳信息包裝到細(xì)胞核中，人類細(xì)胞必須達(dá)到相當(dāng)于將80公里長(zhǎng)的螺紋插入足球大小的球體中的效果。早在1882年，德國(guó)生物學(xué)家沃爾瑟·弗萊明(Walther Flemming)便通過(guò)顯微鏡進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)了有關(guān)如何完成此技巧的線索。他看到的是卵細(xì)胞核內(nèi)的DNA鏈環(huán)，使他想起了當(dāng)時(shí)用來(lái)清潔煤氣燈籠的刷子，他將這些結(jié)構(gòu)命名為電燈泡的染色體，卻不知道它們的用途或用途。 。

數(shù)十年來(lái)，人們一直將燈刷的染色體識(shí)別為DNA鏈整齊地折疊成環(huán)狀，甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才意識(shí)到DNA在所有細(xì)胞中始終都被折疊成這種結(jié)構(gòu)。直到2019年，我們才發(fā)現(xiàn)這種折疊是如何完成的。在《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文中，維也納分子病理學(xué)研究所(IMP)的Jan-Michael Peters實(shí)驗(yàn)室的研究人員首次證明，分子機(jī)器可以通過(guò)“環(huán)擠出”主動(dòng)并有目的地折疊DNA，并且從而在相間電池中完成了幾個(gè)重要的功能。

從進(jìn)化論的古老性來(lái)看，環(huán)化DNA的過(guò)程既不是隨機(jī)的也不是任意的。從細(xì)菌到人類，所有生物的細(xì)胞都具有這種功能。折疊機(jī)構(gòu)的原始功能仍是未知的，我們可能永遠(yuǎn)也找不到，但是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一些重要的任務(wù)。通過(guò)環(huán)化DNA，大分子上的遠(yuǎn)處區(qū)域變得非常接近并能夠相互作用。這種物理接觸在基因調(diào)控中起著重要作用，在基因調(diào)控中，稱為增強(qiáng)子的DNA片段影響哪些基因是活躍的。環(huán)狀對(duì)于免疫細(xì)胞產(chǎn)生各種抗體的能力也是必不可少的。

循環(huán)如何保持的想法是由IMP的Jan-Michael Peters實(shí)驗(yàn)室的前博士后Kerstin Wendt完成的。在2008年，她的結(jié)果表明蛋白質(zhì)復(fù)合物黏著蛋白正在解決問(wèn)題。這種大分子已經(jīng)在IMP科學(xué)家Kim Nasmyth的實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)了10年，它是在有絲分裂早期將姐妹染色單體結(jié)合在一起的分子膠，這一發(fā)現(xiàn)他最近被授予突破獎(jiǎng)。粘蛋白復(fù)合物通常呈環(huán)狀，被認(rèn)為可以像登山扣一樣夾在DNA上。

長(zhǎng)期以來(lái)，DNA的折疊狀態(tài)一直被認(rèn)為是一種靜態(tài)構(gòu)型，黏附素分子的作用非常類似于窗簾桿上的環(huán)，可滑動(dòng)到DNA上而不與其結(jié)合。關(guān)于如何實(shí)現(xiàn)DNA循環(huán)的想法來(lái)自包括MIT物理學(xué)家Leonid Mirny在內(nèi)的幾位科學(xué)家。他提出，粘著蛋白最初會(huì)形成微小的DNA環(huán)，然后會(huì)逐漸變大，直到在此“擠出”過(guò)程中，粘著蛋白被DNA的邊界所限定，從而限制了環(huán)的錨定位置。但是，這種環(huán)狀擠壓假說(shuō)與已建立的關(guān)于DNA是靜態(tài)的和粘著蛋白在其周圍形成被動(dòng)環(huán)的公認(rèn)觀點(diǎn)完全不同，因此許多生物學(xué)家對(duì)此表示懷疑。

IMP團(tuán)隊(duì)的高級(jí)博士后戴維森(Davidson)組成的團(tuán)隊(duì)能夠在體外簡(jiǎn)化系統(tǒng)中重新構(gòu)建粘著蛋白功能。因此，他可以觀察到單個(gè)粘著素分子如何將DNA的單個(gè)片段快速地?cái)D出成環(huán)狀，就像Mirny和其他人所假定的那樣。他的發(fā)現(xiàn)于2019年11月21日在線發(fā)表，影響深遠(yuǎn)，并以多種方式改變了對(duì)基因組的整體認(rèn)識(shí)：

基因組不是靜態(tài)的，而是高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)。

基因組DNA的折疊是一個(gè)主動(dòng)調(diào)節(jié)的過(guò)程。它涉及通過(guò)擠壓使DNA分子成環(huán)，并使許多環(huán)不斷運(yùn)動(dòng)。

循環(huán)過(guò)程由粘著蛋白介導(dǎo)，因此，粘著蛋白必須是分子運(yùn)動(dòng)，類似于激活肌肉的其他運(yùn)動(dòng)蛋白(如肌球蛋白)。

粘著分子不僅在DNA周圍形成登山扣狀的環(huán)，而且還必須通過(guò)幾個(gè)結(jié)合位點(diǎn)動(dòng)態(tài)連接到DNA上才能折疊。正如去年顯示的那樣，相關(guān)分子濃縮素也必須如此。

IMP主管Jan-Michael Peters說(shuō)：“這是一次真正的范式轉(zhuǎn)變。” “早期的觀察給了我們一些提示，但是伊恩·戴維森的工作現(xiàn)在得到了證明。在我的科學(xué)生活中，很少有其他發(fā)現(xiàn)像這個(gè)發(fā)現(xiàn)那么廣泛。”

與有關(guān)基因組的其他基本發(fā)現(xiàn)一樣，這些發(fā)現(xiàn)有望很快成為教科書知識(shí)，例如通過(guò)半保守DNA復(fù)制進(jìn)行的復(fù)制或通過(guò)同源重組進(jìn)行的重排。對(duì)于IMP研究人員而言，下一個(gè)要解決的重要問(wèn)題是粘著蛋白如何與DNA精確結(jié)合，然后如何移動(dòng)DNA以使其折疊成環(huán)，以及如何控制該過(guò)程。他們已經(jīng)顯示出一種稱為NIPBL-MAU2的蛋白質(zhì)復(fù)合物，對(duì)于粘著蛋白的運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要，而不僅僅是像以前認(rèn)為的那樣，將粘著蛋白裝載到DNA上。

新論文的第一作者伊恩·戴維森(Iain Davidson)說(shuō)：“我們現(xiàn)在可以使用我們的設(shè)置進(jìn)一步放大DNA循環(huán)的復(fù)雜分子過(guò)程。” 解決這一機(jī)制也可能有助于我們理解為什么某些人類疾病是由粘著蛋白復(fù)合物的突變引起的。”