研究人員揭示了微管相關(guān)基因如何影響神經(jīng)發(fā)育

A * STAR科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將皮層發(fā)育障礙與稱為微管的細(xì)胞關(guān)鍵結(jié)構(gòu)成分相關(guān)基因聯(lián)系起來的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)提高了我們對疾病病理學(xué)的理解，并擴(kuò)大了已知參與神經(jīng)發(fā)育的基因范圍。

小頭畸形和腦缺血是分別發(fā)生異常小或異常平滑的大腦發(fā)育障礙。2014年，A * STAR醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的Bruno Reversade團(tuán)隊和哈佛大學(xué)的Chris Walsh實驗室表明，患有這兩種疾病的患者 - microlissencephaly-攜帶P80基因的突變版本，該基因編碼KATNB1基因的亞基。在一篇后續(xù)文章中，Reversade實驗室及其在日本的合作者發(fā)現(xiàn)了將P80與這些癥狀聯(lián)系起來的機(jī)制。

該研究首先尋找與P80相互作用的蛋白質(zhì)。令研究人員驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)了與NuMA的相互作用，NuMA是一種研究良好的蛋白質(zhì)，可在有絲分裂過程中組織微管。他們還證實，P80與動力蛋白結(jié)合，動力蛋白是一種與微管相關(guān)的分子運動，已被確定為P80伴侶。

然后研究人員研究了這些蛋白質(zhì)在有絲分裂過程中如何調(diào)節(jié)微管。他們發(fā)現(xiàn)P80和NuMA使用動力蛋白作為運動來在細(xì)胞核和中心體之間移動，中心體是一種微管組織中心，在有絲分裂中起著至關(guān)重要的作用。兩種蛋白質(zhì)的缺乏導(dǎo)致有絲分裂異常。與微毒素相關(guān)的P80突變削弱了其與動力蛋白或微管的相互作用，表明P80-NuMA-動力蛋白網(wǎng)絡(luò)在這些疾病中發(fā)揮作用。

“我們所做的最優(yōu)雅的測定是體外紫菀的形成，”Reversade實驗室的科學(xué)家Oz Pomp說，他是該項目的共同領(lǐng)導(dǎo)者。紫苑是在中心體周圍有絲分裂期間形成的微管陣列，一種形成微管并調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的細(xì)胞器，Pomp驚訝地發(fā)現(xiàn)在試管中結(jié)合P80，NuMA，動力蛋白，微管和儲能分子ATP是足以讓紫苑形成。

最后，該團(tuán)隊表明，中心體中的P80和NuMA活性對神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要。在小鼠胚胎中，缺乏蛋白質(zhì)的神經(jīng)元早期分化，分裂不充分，異常遷移。

“隨著每個基因?qū)е孪嗨频谋硇?，我們在拼圖中添加更多碎片。通過連接點，我們最終將了解人類大腦是如何構(gòu)建的，”Reversade說。與此同時，他們識別的每個基因都改善了遺傳咨詢和篩查的前景，并為研究腦疾病的研究人員提供了新的途徑。

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