人體神經(jīng)系統(tǒng)就像一個復(fù)雜的電路板。當(dāng)電線交叉或電路發(fā)生故障時，可能會出現(xiàn)精神分裂癥或雙相情感障礙等疾病。

很長一段時間以來，科學(xué)家們一直在努力放大并確定大腦回路是如何形成的，這樣他們就可以學(xué)會重新連接麻煩的神經(jīng)元。

現(xiàn)在，由生物學(xué)教授Liqun Luo和生物工程與應(yīng)用物理學(xué)教授Stephen Quake領(lǐng)導(dǎo)的斯坦福大學(xué)的研究人員通過制定果蠅嗅覺神經(jīng)元的詳細細胞基因藍圖，向這一方向邁出了重要一步。他們的工作已發(fā)表在Cell上。

該研究背后的基本思想是了解相對簡單的飛行腦的神經(jīng)元細胞類型，并識別指導(dǎo)飛行腦中不同類型神經(jīng)元的精確連線的分子。隨著時間的推移，研究人員希望使用類似的方法來研究更復(fù)雜的人類大腦細胞組成，甚至有一天甚至可以修復(fù)腦部疾病的錯誤接線。

單細胞RNA測序

回到高中生物學(xué)，記住細胞有DNA和RNA。DNA是代表整個生物體藍圖的遺傳密碼。果蠅是一種人類的模式生物，因為它占我們已知疾病基因的約75%，擁有大約15,000個基因。當(dāng)然，并非所有基因都是一直表達的。每個單獨的細胞表達特定的基因子集，而這些基因又產(chǎn)生一組特定的蛋白質(zhì)。信使RNA分子攜帶遺傳密碼來創(chuàng)建或表達任何特定細胞在任何時間點可能需要的任何蛋白質(zhì)。

斯坦福大學(xué)的研究人員專注于蠅腦的嗅覺，氣味和感知象限中的細胞。果蠅是生物學(xué)中研究最多的生物之一。先前的實驗研究證明，蒼蠅的嗅覺系統(tǒng)是一個干凈簡單的電路，使其成為開發(fā)新的遺傳技術(shù)以探測大腦電路如何接線的理想試驗臺。蒼蠅大腦的氣味中心有50種中央處理神經(jīng)元，它們生長線狀細絲以連接50種感覺神經(jīng)元。每對連接的神經(jīng)元都可以讓果蠅聞到一組氣味，而果蠅可以在廚房里檢測出無數(shù)的水果氣味。

為了查看在這些細胞中表達的整個基因庫，斯坦福團隊使用了Quake開創(chuàng)的方法，使研究人員能夠?qū)毎械乃行攀筊NA進行測序。Quake及其合作者開發(fā)的單細胞測序技術(shù)已被廣泛使用，并且是開發(fā)人類和小鼠細胞類型綜合圖譜的國際努力的基礎(chǔ)。但博士后學(xué)者李紅杰和博士生菲利克斯霍恩斯調(diào)整了這個過程，使其適用于果蠅，果蠅每個細胞的細胞數(shù)量少，信使RNA量少。

通過將Quake的單細胞RNA測序與Luo對果蠅嗅覺回路的詳細了解相結(jié)合，該團隊能夠創(chuàng)建第一個藍圖，顯示特定基因/蛋白質(zhì)活性如何與生物體神經(jīng)系統(tǒng)的至少一個組成部分的生物接線相關(guān)聯(lián)。 。

定義單元格類型

最終，研究人員希望為人類神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)建一個藍圖，但他們的第一步必須是識別人類大腦的組成細胞。這尤其具有挑戰(zhàn)性，因為雖然細胞可以通過功能，生理學(xué)，解剖學(xué)和基因表達來定義，但研究人員很難統(tǒng)一這些特性。兩個細胞可具有相同的功能但不同的生理學(xué)。“人們一直希望單細胞RNA測序有助于解決這個問題，但到目前為止還不容易，”羅說。

首先研究果蠅有所幫助，因為在過去的二十年里，羅和他的實驗室已經(jīng)很好地了解了有機體嗅覺系統(tǒng)的功能，生理和解剖學(xué)。雖然研究人員仍在爭論人腦中是否有1000或10,000種細胞類型，但羅說我們已經(jīng)知道果蠅嗅覺系統(tǒng)中細胞類型的數(shù)量。這使得這個簡單的生物體成為將基因表達與細胞類型難題中的其他部分聯(lián)系起來并開發(fā)最終研究人類大腦的過程的理想試驗臺。

新的見解

雖然研究人員距離這個目標(biāo)還有很長的路要走，但他們的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)對蒼蠅的思想產(chǎn)生了一些有趣的見解。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育過程中，當(dāng)嗅覺神經(jīng)元選擇連接伙伴時，不同神經(jīng)元類型之間的基因表達是不同的。但隨著果蠅成熟，來自不同神經(jīng)元類型的基因表達模式變得難以區(qū)分。“一旦大腦接通，蒼蠅就不需要表達那些幫助他們選擇連接伙伴的基因，”霍恩斯說。“因此，成年果蠅的基因表達多樣性較少。”

最終目標(biāo)是開發(fā)新的強大工具，用于理解連接人腦的遺傳藍圖。“通過進一步發(fā)展這種方法，我們希望有朝一日能夠進行逆向工程，甚至可能修復(fù)人腦中的缺陷電路，”李說，他在斯坦福神經(jīng)科學(xué)研究所支持該項目的跨學(xué)科工作。