垃圾RNA在癌癥中的意外作用開辟了治療疾病的新途徑

InsideOutBio的創(chuàng)始人艾倫赫伯特博士在線上發(fā)表了一篇由Trends in Cancer在線發(fā)表的文章，重點介紹了癌細胞解決垃圾RNA問題的方式如何使他們?nèi)菀资艿叫滦桶┌Y治療的影響。

DNA突變不足以使癌細胞繼續(xù)生長。他們還需要解決許多其他問題。一個挑戰(zhàn)是處理當(dāng)癌細胞變得狂野并且不加選擇地制造RNA時積累的垃圾RNA。在正常細胞或感染病毒的細胞中，如此高水平的垃圾RNA會導(dǎo)致細胞自殺或被免疫系統(tǒng)消除。

通過阻止這些反應(yīng)，腫瘤在垃圾RNA問題中存活下來。他們利用一種叫做ADAR的酶來幫助消除垃圾RNA威脅。總體而言，約40%的腫瘤在體外依賴于ADAR的存活(對于某些腫瘤類型，其高達80%)。

當(dāng)ADAR被抑制時，這些腫瘤就像正常細胞一樣死亡。針對ADAR是一種治療癌癥的新方法。這些發(fā)現(xiàn)代表了我們對腫瘤生物學(xué)理解的重大進展，并揭示了戰(zhàn)勝癌癥的新方法。

檢查點抑制劑(CPIs)是現(xiàn)代癌癥免疫療法的支柱。它們通過擴增針對腫瘤的免疫應(yīng)答起作用。2018年的諾貝爾獎獲獎?wù)哒J(rèn)可了他們的發(fā)現(xiàn)。ADAR通過沉默免疫反應(yīng)導(dǎo)致CPI失敗。抑制ADAR可改善小鼠癌癥模型中對CPI的反應(yīng)，并有望在改善癌癥存活率方面取得進一步的進展。

ADAR是不尋常的，因為它與雙鏈Z-DNA和雙鏈Z-RNA結(jié)合，左側(cè)向右側(cè)扭曲(就像在Watson-Crick DNA中一樣)。識別Z-DNA和Z-DNA將ADAR酶靶向其攻擊的RNA。阻止ADAR識別Z-DNA和Z-RNA的突變產(chǎn)生免疫激活。

旨在抑制ADAR功能的藥物應(yīng)以相同的方式起作用并刺激針對腫瘤的免疫應(yīng)答。靶向ADAR的一種特定變體(p150同種型)對腫瘤細胞具有高度選擇性。這種方法可以通過保留正常細胞來減少不必要的治療副作用。

許多腫瘤可能對ADAR抑制有反應(yīng)。它們可通過垃圾RNA測試識別，稱為Alu編輯索引(AEI)。AEI還可以判斷治療是否有效。該測試適用于多種腫瘤，但目前無法在臨床中使用。由于文章中描述的最新發(fā)現(xiàn)，其重要性現(xiàn)在才成為焦點。目前，只有突變的DNA測試(腫瘤突變負荷測試)適用于許多不同的癌癥。

這篇文章引起了人們對世界各地實驗室和研究中心數(shù)十年的研究工作的關(guān)注，這些研究中心涉及許多來自不同學(xué)科的有才華的科學(xué)家，這些學(xué)科是這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，有些是在過去6個月內(nèi)發(fā)表的。赫伯特博士的研究成果確定了Z-DNA和Z-RNA在ADAR功能和孟德爾疾病中的作用。

ADAR和垃圾RNA在癌癥中的重要作用開啟了一種全新的疾病治療手冊，一種專注于RNA而不是DNA的手冊。這項工作說明了基礎(chǔ)研究如何以意想不到的方式揭示新的見解并改變臨床觀念。“

赫伯特博士

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