中文字幕在线天|亚洲一区二区三区手机版|少妇中文字幕乱码亚洲影视|最好看的久久综合伊人



      

      
  

      

      
	
	

      

      



      

	
      

      
	
      
  	       
      
       中國(guó)基因網(wǎng)您的位置：首頁(yè) >國(guó)內(nèi)研究 >        
      
  
      
		
      
			
      在肺癌中操縱腫瘤抑制蛋白R(shí)b揭示了可能的藥物靶標(biāo)
      
			
      
				2019-05-05 09:25:43
				?
			  來源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      Walter及其同事研究了一種稱為肺腺癌的常見肺癌模型小鼠模型中Rb丟失的影響。作者使用基因工程動(dòng)物來控制是否以及何時(shí)在肺癌細(xì)胞中制造Rb。這表明缺乏Rb(一種稱為Rb敲除的狀態(tài))通過在稱為轉(zhuǎn)移的過程中引起腫瘤生長(zhǎng)的增加和其向二級(jí)位點(diǎn)的擴(kuò)散來促進(jìn)癌癥發(fā)展。迄今為止，這些結(jié)果提供了一些最強(qiáng)有力的體內(nèi)證據(jù)，以支持Rb缺失在驅(qū)動(dòng)癌癥的過程中的作用，同時(shí)也支持其進(jìn)展。
      

      在肺癌中操縱腫瘤抑制蛋白R(shí)b揭示了可能的藥物靶標(biāo)
      

      作者觀察到，導(dǎo)致這種肺癌模型進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子變化明顯不同，這取決于Rb是否存在。如果Rb缺失，與存在Rb但被Cdks滅活的情況相比，癌細(xì)胞更傾向于將其細(xì)胞特性改變?yōu)榉只潭容^低的狀態(tài)，從而使疾病進(jìn)展得更快。該狀態(tài)伴隨著轉(zhuǎn)移促進(jìn)蛋白質(zhì)如HMGA2的表達(dá)。在前列腺癌中也觀察到在沒有Rb的情況下的這種細(xì)胞去分化5。盡管在這種情況下控制細(xì)胞可塑性的確切機(jī)制尚不清楚，但它可能涉及細(xì)胞重編程中涉及的因子的激活，例如轉(zhuǎn)錄因子蛋白SOX2，其通常被Rb6抑制。
      

      在以往的研究號(hào)樓7，8，在癌癥的小鼠模型研究RB損失，沃爾特和他的同事研究了通過基因工程中刪除與編碼RB-基因后肺癌月齡小鼠復(fù)原RB表達(dá)的效果。他們發(fā)現(xiàn)Rb的重新表達(dá)促進(jìn)了未分化癌細(xì)胞的再分化，使腫瘤惡化程度降低。該觀察結(jié)果是重要的，因?yàn)樗砻髦匦录せ頡b或操縱作用于Rb下游的蛋白質(zhì)的策略可能對(duì)治療失去Rb表達(dá)的癌癥具有治療益處。
      

      Walter及其同事進(jìn)行的另一項(xiàng)重要觀察結(jié)果是，缺乏Rb的腫瘤不會(huì)上調(diào)含有激酶MAPK的信號(hào)通路，后者通常在肺腺癌中被激活。由于該途徑的上調(diào)是這類癌癥的標(biāo)志，因此之前未報(bào)道并且出乎意料。作者的數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，失活Rb是肺癌中MAPK活化的主要目標(biāo)，在沒有Rb的情況下不再需要。
      

      Cdk4和Cdk6抑制劑的臨床成功表明，操縱Rb活性可以阻止癌癥進(jìn)展。然而，對(duì)這些療法的抗性的發(fā)展促使尋找可以模擬Rb功能的再激活的其他藥物，以及用于對(duì)抗失去Rb表達(dá)的癌細(xì)胞的新靶標(biāo)。Walter及其同事在鑒定Rb缺失的分子和細(xì)胞效應(yīng)方面取得了成功，例如細(xì)胞去分化和缺乏MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的上調(diào)，將有助于這些努力。
      

      MAPK信號(hào)通過幾種機(jī)制可以使Rb失活9。沃爾特和同事的結(jié)果表明，從增加MAPK信號(hào)RB抑制導(dǎo)致失活10CDK抑制劑蛋白p27的調(diào)用，從而激活Cdk2的-可以磷酸化并因此滅活RB一個(gè)的Cdk3。作者關(guān)于MAPK和Cdk2之間相互作用的觀察結(jié)果表明Cdk2是肺癌中潛在的藥物靶標(biāo)，其保留Rb但對(duì)Cdk4和Cdk6抑制劑具有抗性。在這種情況下，MAPK和Cdk2或Cdk4，Cdk6和Cdk2的聯(lián)合抑制可能通過確保Rb保持其活性狀態(tài)并且與高水平的磷酸化無關(guān)而有效地阻止肺腫瘤的生長(zhǎng)(圖1b)。 )。
      

      但是，需要做更多的工作來確定進(jìn)一步的潛在藥物目標(biāo)。還應(yīng)努力確定一個(gè)人的癌癥對(duì)Cdk4和Cdk6或Cdk2抑制劑的敏感性，包括評(píng)估個(gè)體的遺傳特征和監(jiān)測(cè)稱為表觀遺傳變化的變化 - 對(duì)DNA或DNA結(jié)合蛋白的修飾可能影響基因表達(dá)。此外，鑒定抑制Rb缺失后發(fā)生的細(xì)胞去分化的可靶向蛋白質(zhì)或途徑將是有用的(圖1c)。
      

      最后，了解肺癌發(fā)展和進(jìn)展的原理在多大程度上適用于其他類型的癌癥將是至關(guān)重要的。Walter等人使用的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)?？梢詭椭鉀Q這一挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)果可能會(huì)闡明腫瘤抑制蛋白在不同情況下喪失的影響。對(duì)Rb的研究長(zhǎng)期以來提供了一種有用的模型系統(tǒng)，其中研究腫瘤抑制的基本機(jī)制?，F(xiàn)在，他們也可能在揭示新的抗癌策略方面提供前進(jìn)的方法。
      
			

			
        
      
			
      
            鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。
			
      
			
			
      
        
      推薦內(nèi)容