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      RB限制譜系保真度和腫瘤進展和轉移的多個階段
      
			
      
				2019-05-05 09:25:44
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      在視網(wǎng)膜母細胞瘤(RB)腫瘤抑制途徑的突變是癌癥的標志和肺腺癌的一種普遍的特征1，2，3。雖然RB是要被識別的第一腫瘤抑制，即underlies選擇用于癌癥持續(xù)RB損失的分子和細胞基礎仍不清楚4，5，6。該重新使用周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑的RB途徑的方法是有效的一些癌癥類型和目前正在評估肺腺癌的治療7，8，9。
      

      RB限制譜系保真度和腫瘤進展和轉移的多個階段
      

      RB途徑再激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB途徑活性仍然是未知的。在這里，我們模擬在小鼠中確定的致癌KRAS驅動的腫瘤中肺腺癌進展和通路再激活期間的RB損失。我們顯示RB損失使癌細胞在腫瘤進展期間繞過兩個不同的屏障。
      

      首先，RB損失消除了在惡性進展期間擴增MAPK信號的要求。我們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號傳導的效應物和對CDK4和CDK6的抑制的抗性的關鍵介質。其次，RB失活解除了細胞狀態(tài)決定因子的表達，促進了譜系不忠并加速了轉移能力的獲得。
      

      相比之下，RB重編程的再激活使腫瘤向較低轉移性細胞狀態(tài)發(fā)展，但是由于MAPK途徑信號傳導的適應性重新連接而無法阻止癌細胞增殖和腫瘤生長，這恢復了CDK依賴性RB抑制。我們的研究證明了可逆基因擾動方法的能力，以確定腫瘤進展的分子機制，基因之間的因果關系和他們控制的腫瘤抑制程序以及成功的癌癥治療的關鍵決定因素。
      
			

			
        
      
			
      
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