劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組已經(jīng)證明了用于治療高血壓的處方藥如何成為治療人類阿爾茨海默病，帕金森病和亨廷頓病等疾病的有希望的候選藥物。研究人員在小鼠體內(nèi)的研究表明，非洛地平可以通過促進(jìn)一種稱為自噬的過程來阻止神經(jīng)退行性疾病動物模型中有毒蛋白質(zhì)的積聚，細(xì)胞通過這種過程清除異常和不需要的蛋白質(zhì)。重要的是，該藥物在人體中常見的劑量下是有效的，并且可以穿過血腦屏障到達(dá)受影響的神經(jīng)元。

“我們的數(shù)據(jù)表明，非洛地平可誘導(dǎo)神經(jīng)元中的自噬并增強(qiáng)一系列致病蛋白的去除：突變亨廷頓蛋白，突變α-突觸核蛋白和tau蛋白，”作者在今天發(fā)表在Nature Communications上的論文中寫道。。“這是我們第一次意識到一項(xiàng)研究表明，一種經(jīng)過批準(zhǔn)的藥物可以減緩小鼠大腦中有害蛋白質(zhì)的積聚，使用的劑量可以模擬人體內(nèi)所見藥物的濃度，”劍橋大學(xué)劍橋醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和英國癡呆研究所分子神經(jīng)遺傳學(xué)教授David Rubinsztein博士評論道。“因此，該藥物能夠減緩這些潛在破壞性疾病的進(jìn)展，因此我們認(rèn)為它應(yīng)該在患者身上進(jìn)行試驗(yàn)。”科學(xué)家們的研究結(jié)果在一篇名為“ 非洛地平誘導(dǎo)小鼠大腦自噬的論文”中有所描述。藥代動力學(xué)適合重新利用。“

作者解釋說，神經(jīng)退行性疾病通常以神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的團(tuán)塊或特定蛋白質(zhì)聚集為特征。這些蛋白質(zhì)包括亨廷頓病中的突變亨廷頓蛋白，帕金森氏病中的α-突觸核蛋白和各種形式的癡呆中的tau蛋白。細(xì)胞自然地利用自噬過程吞噬和降解不需要的或異常的蛋白質(zhì)，并且動物模型中的測試已經(jīng)表明通過使用藥物或遺傳方法促進(jìn)自噬可以增強(qiáng)蛋白質(zhì)聚集體的清除并改善這種神經(jīng)變性疾病的體征。

Rubinsztein的團(tuán)隊(duì)和其他人已經(jīng)篩選了現(xiàn)有的批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥的藥物，以找到那些也可能增加自噬的藥物，因此可以通過促進(jìn)異常蛋白質(zhì)團(tuán)塊的清除來幫助治療神經(jīng)退行性疾病。然而，正如作者所指出的，雖然已經(jīng)鑒定了許多誘導(dǎo)自噬的候選物，但使用這些改變用途的藥物的動物研究尚未測試它們是否能夠以用于其原始適應(yīng)癥的劑量對抗神經(jīng)退行性疾病。他們指出，這個問題是“關(guān)鍵的”，因?yàn)樾∈筮_(dá)到的劑量可能遠(yuǎn)高于人類所見的劑量。“因此，在小鼠身上看到的任何此類化合物的影響可能無法在人類中實(shí)現(xiàn)，因?yàn)檫@些益處可能是由于目標(biāo)藥物或非目標(biāo)藥物的影響濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類的濃度，“研究人員表示。“這種情況會使這些藥物不適合直接再利用。”

劍橋大學(xué)的研究小組之前發(fā)現(xiàn)，用于治療高血壓的鈣通道阻滯劑維拉帕米可有效誘導(dǎo)自噬，并可增強(qiáng)培養(yǎng)細(xì)胞中異常帕金森病引起的α-突觸核蛋白的清除，以及在亨廷頓病的果蠅和斑馬魚模型中減少突變亨廷頓毒性。然而，維拉帕米不會穿過血腦屏障，因此不適合作為治療人類神經(jīng)退行性疾病的候選藥物。

在他們的最新研究中，該團(tuán)隊(duì)篩選了與維拉帕米同一類別的其他鈣通道阻滯劑，并將非洛地平確定為跨越血腦屏障的潛在候選者。雖然先前的流行病學(xué)研究暗示了非洛地平與高血壓患者帕金森病風(fēng)險降低之間可能存在聯(lián)系，但該團(tuán)隊(duì)對斑馬魚和小鼠模型的最新研究現(xiàn)已證實(shí)該藥物可能是治療神經(jīng)退行性疾病的臨床相關(guān)選擇。

最初的研究報告在Nature Communications報道證實(shí)，非洛地平有效地減少了斑馬魚和亨廷頓病小鼠模型中毒性亨廷頓蛋白的積累，并且還在小鼠模型中減少了疾病的跡象。對于這些小鼠研究，腹膜內(nèi)施用藥物，并且濃度高于人類通常達(dá)到的濃度。為了研究在穩(wěn)定狀態(tài)濃度下是否可以在小鼠腦中誘導(dǎo)自噬，所述穩(wěn)態(tài)濃度與通常見到的人類更相似，使用植入動物皮膚下的藥物遞送微型泵來控制藥物施用。令人鼓舞的是，在亨廷頓氏病的一個小鼠模型中，施用人等效劑量的非洛地平導(dǎo)致亨廷頓蛋白聚集顯著減少，并減少帕金森病小鼠模型腦中不溶性突變α-突觸核蛋白的積累。與對照動物相比，治療的帕金森病動物也表現(xiàn)出改善的握力。

英國法規(guī)僅允許在規(guī)定的時間段內(nèi)使用微型泵，因此該團(tuán)隊(duì)無法評估需要更長時間才能顯現(xiàn)的其他神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中人體相關(guān)的非洛地平濃度。盡管如此，作者表示，“我們使用這種微型泵給藥的數(shù)據(jù)表明，在人類血漿濃度下，非洛地平可以誘導(dǎo)小鼠大腦中的自噬，并清除易聚集的致病蛋白......我們相信這是第一個研究顯示認(rèn)可的藥物濃度與人類患者相似，可誘發(fā)嚙齒動物大腦自噬，

在評論新發(fā)表的研究時，魯賓斯坦承認(rèn)，動物的結(jié)果只代表“只有第一階段......這種藥物需要在患者身上進(jìn)行檢測，看它是否對人類產(chǎn)生與小鼠相同的效果，”他評論道。“我們需要謹(jǐn)慎，但我想說我們可以謹(jǐn)慎樂觀。