人類細(xì)胞含有23對(duì)染色體，在細(xì)胞核中形成松散組織的簇。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，它們必須首先濃縮這些染色體 - 每個(gè)染色體在完全延伸時(shí)比細(xì)胞核長(zhǎng)一千倍，并且與其他細(xì)胞核在物理上無法區(qū)分 - 變成緊密結(jié)構(gòu)，可以很容易地分離并包裝到它們的后代中。

麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在開發(fā)了一個(gè)模型，解釋細(xì)胞如何處理這項(xiàng)艱巨的任務(wù)。在計(jì)算機(jī)模擬中，研究人員證明，某些分子“機(jī)器”可以將染色體從松散纏結(jié)的繩索轉(zhuǎn)變?yōu)橐幌盗形⑿〉沫h(huán)狀物，這些環(huán)狀物會(huì)凝聚每根染色體并使其從其他染色體中解脫出來。

此外，研究人員證明，類似的模型解釋了當(dāng)細(xì)胞不分裂時(shí)染色體是如何組織的，并且他們假設(shè)通過分子馬達(dá)的環(huán)擠出將染色體分成獨(dú)立的區(qū)域，有助于控制在給定細(xì)胞中表達(dá)哪些基因。

最近在Cell Reports，eLife和Biophysical Journal上發(fā)表的三篇論文中概述了這種機(jī)制，它表明染色體組織依賴于作為分子馬達(dá)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)將DNA鏈拉成逐漸變大的環(huán)。麻省理工學(xué)院的研究小組認(rèn)為，兩種蛋白質(zhì)被認(rèn)為主要作為“主食”，將DNA連在一起，凝聚素和凝血素，也可以主動(dòng)操縱DNA。

“沒有人直接觀察到這種循環(huán)擠壓機(jī)制。如果它存在，它將解決許多問題，”麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所物理學(xué)教授Leonid Mirny說。“我們將知道染色體是如何凝聚的，它們?nèi)绾畏蛛x，基因如何與增強(qiáng)子交流。這種機(jī)制可以解決很多問題。”

通過循環(huán)冷凝

這種循環(huán)擠壓假說是由西北大學(xué)物理學(xué)和分子生物科學(xué)教授John Marko在2012年提出的，他是eLife和生物物理學(xué)雜志的論文的作者。由研究生Anton Goloborodko領(lǐng)導(dǎo)的Marko和麻省理工學(xué)院的研究人員聯(lián)手使用染色體的計(jì)算機(jī)模擬來研究環(huán)是否能夠產(chǎn)生分裂細(xì)胞中看到的緊湊染色體。

Mirny說，從物理學(xué)的角度來看，令人費(fèi)解的是如何將松散組織的染色體濃縮成緊湊的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。他說，大多數(shù)被動(dòng)冷凝策略，例如簡(jiǎn)單地將染色體釘在一起，會(huì)導(dǎo)致球體無序。

Goloborodko將嘗試重新組合糾結(jié)的釣魚線的任務(wù)進(jìn)行了比較。

“當(dāng)我還是個(gè)孩子的時(shí)候，我常常和父親一起去釣魚，不可避免的是，我的釣魚線最終會(huì)被糾纏成一個(gè)球，所以我不得不花費(fèi)數(shù)小時(shí)來修理它。我們的細(xì)胞面臨著類似的問題。每次他們必須分開時(shí)，他們必須做出更艱巨的任務(wù)：他們必須很好地繞線和分離他們的染色體，但要在他們?cè)雍说莫M小空間內(nèi)。這就等于要求某人解開并繞過幾公里長(zhǎng)的釣魚線。一個(gè)鞋盒，“他說。

研究人員使用模擬染色體和蛋白質(zhì)之間相互作用動(dòng)力學(xué)的計(jì)算機(jī)模擬，分析了如果許多蛋白質(zhì)作為分子馬達(dá)將DNA鏈拉成逐漸變大的環(huán)，會(huì)發(fā)生什么。這些電動(dòng)機(jī)中的每一個(gè)都獨(dú)立工作，它們之間沒有通信。模擬顯示，這種機(jī)制可以成功地將染色體濃縮成細(xì)胞分裂時(shí)所見的獨(dú)特細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。

研究人員推測(cè)，在活細(xì)胞中，隨著細(xì)胞進(jìn)入中期 - 生命周期的一部分，染色體凝聚在細(xì)胞分裂的準(zhǔn)備中 - 許多凝聚素分子落在染色體上并開始環(huán)狀擠出過程。

“我們相信正在發(fā)生的是每個(gè)凝聚蛋白復(fù)合物由兩個(gè)馬達(dá)組成，每個(gè)馬達(dá)沿著相反方向的染色體移動(dòng)，”米爾尼說。“與染色體的大小相比，每個(gè)環(huán)形擠出事件都很小。但是，它們可以將這條染色體自組織成早期的中期凝聚染色體。”

在人體細(xì)胞中，這個(gè)過程通常需要大約20分鐘。

遺傳調(diào)控

在他們的細(xì)胞報(bào)告論文中，麻省理工學(xué)院的研究人員提出了一個(gè)模型，說明分子馬達(dá)的環(huán)擠出是如何在細(xì)胞周期中將染色體分裂成較小的區(qū)域 - 細(xì)胞周期中細(xì)胞發(fā)揮其特定功能，而不是準(zhǔn)備分裂。

該模型有助于解釋先前發(fā)現(xiàn)的染色體區(qū)域內(nèi)已知的染色體結(jié)構(gòu)域，基因和調(diào)控元件彼此之間的相互作用比相鄰區(qū)域中的相互作用更多。每條染色體都有數(shù)百個(gè)這樣的域。

其他研究人員已經(jīng)證明，這些結(jié)構(gòu)域是由許多不同蛋白質(zhì)與染色體直接相關(guān)的邊界分開的。麻省理工學(xué)院的新研究表明，這些邊界阻止了環(huán)路從一個(gè)區(qū)域擴(kuò)散到另一個(gè)區(qū)域，使得基因調(diào)控元素與邊界內(nèi)的基因接近，并阻止它們與邊界外的基因相互作用。

麻省理工學(xué)院和大學(xué)基因組三維結(jié)構(gòu)與物理中心研究員杰弗里·富登伯格說：“這是一種機(jī)制，可以促進(jìn)相互作用，也可以防止相互作用發(fā)生。你可以阻止某些監(jiān)管要素與某些基因交談。”麻省醫(yī)學(xué)院，誰是共同第一作者細(xì)胞報(bào)告紙，最近麻省理工學(xué)院博士學(xué)位收件人馬克西姆Imakaev，目前是哈佛醫(yī)學(xué)院博士后一起。

在中間階段看到的環(huán)路不斷形成，然后在動(dòng)態(tài)過程中拆除。當(dāng)細(xì)胞開始準(zhǔn)備分裂時(shí)，研究人員相信邊界被消除，凝結(jié)素進(jìn)入形成凝聚染色體細(xì)胞分裂所需的更多環(huán)。

雖然生物學(xué)家沒有證明凝聚素和凝聚素可以作為分子馬達(dá)，但有人猜測(cè)它們可以因?yàn)樗鼈冊(cè)诮Y(jié)構(gòu)上類似于其他作為分子馬達(dá)的細(xì)胞蛋白質(zhì)。

“結(jié)合起來，這些論文構(gòu)成了過去五年來我們領(lǐng)域最重要的論文，”馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)教授Job Dekker說，他沒有參與這項(xiàng)研究。“這些論文解釋了一種非常簡(jiǎn)單的環(huán)狀擠出方法如何能夠在非常規(guī)的水平上解釋有絲分裂和非分裂細(xì)胞中染色體的結(jié)構(gòu)。”

Mirny和Marko實(shí)驗(yàn)室是新一屆國(guó)立衛(wèi)生研究院4D Nucleome Consortium資助的基因組3D結(jié)構(gòu)和物理中心的一部分。該中心由Dekker和Mirny共同領(lǐng)導(dǎo)，匯集了基因組學(xué)，成像和計(jì)算小組，以表征人類細(xì)胞中的染色體組織。該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在希望生成更多數(shù)據(jù)來測(cè)試循環(huán)擠出機(jī)制。Mirny的實(shí)驗(yàn)室還在研究不同類型的細(xì)胞如何在它們放置邊界的地方變化，這可以幫助解釋不同細(xì)胞如何表達(dá)不同的基因。