北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)的主要發(fā)育功能 - 染色體中發(fā)現(xiàn)的一種緊密DNA包裝形式 - 很可能抑制病毒樣DNA元素的活動，稱為轉(zhuǎn)座子或“跳躍基因”，否則它們可以復(fù)制和粘貼他們自己在整個基因組中，潛在地破壞重要基因，并導(dǎo)致癌癥和其他疾病。

這項發(fā)現(xiàn)在Genes&Development網(wǎng)站上發(fā)表，闡明了細胞生物學(xué)這一基本特征的作用，并增加了對異染色質(zhì)形成的不同步驟的科學(xué)認識。這些步驟的中斷與許多疾病相關(guān)，包括許多癌癥。剖析細胞用于構(gòu)建異染色質(zhì)的機制將有助于科學(xué)家在治療上針對這些疾病中受影響的步驟，例如致病轉(zhuǎn)座子如何在細胞中變得活躍。

“抑制轉(zhuǎn)座子動員對于維持基因組穩(wěn)定性是必要的，我們現(xiàn)在認為這種抑制可能是異染色質(zhì)的主要發(fā)育功能，而不是控制基因表達和細胞增殖的作用，”生物學(xué)教授Robert Duronio博士說。和遺傳學(xué)以及該研究的資深作者。“這一發(fā)現(xiàn)非常出乎意料。”

基本上，染色質(zhì)是DNA包裝在細胞內(nèi)時所采取的假脫落結(jié)構(gòu)。兩種廣泛形式的染色質(zhì)是常染色質(zhì)，通常被認為是允許基因活性和蛋白質(zhì)編碼的松散結(jié)構(gòu); 和異染色質(zhì)，一種更緊密，更密集的DNA包裝主要是為了抑制基因活性。最嚴重和最穩(wěn)定的異染色質(zhì)形式，稱為組成型異染色質(zhì)，主要存在于染色體的狹窄區(qū)域，染色體是細胞分裂過程中染色體運動的重要區(qū)域。

盡管各種功能歸因于異染色質(zhì)，但這些功能并不容易通過確定性實驗來證實。標準實驗方法是觀察當異染色質(zhì)形成被阻斷時會發(fā)生什么，但是觸發(fā)異染色質(zhì)形成的過程難以精確阻斷。

目前的模型認為，當一個名為組蛋白H3的蛋白質(zhì)在一個關(guān)鍵位點被化學(xué)修飾 - 或甲基化 - 時，會形成異染色質(zhì)。原則上，用在關(guān)鍵位點不能甲基化的突變體形式替換正常組蛋白H3基因?qū)⒆柚巩惾旧|(zhì)形成并且是當前模型的重要測試。然而，在實踐中，實際上不可能在諸如實驗室小鼠的高等動物中進行該實驗。

“小鼠和人類在不同的染色體上有三個不同的組蛋白基因簇，因此在這些不同的位點創(chuàng)建遺傳操作非常困難，特別是因為在那些組蛋白基因簇中還有其他必需基因，”Taylor JR Penke說。他是Duronio實驗室的研究生，也是該研究的第一作者。

幸運的是，另一種標準實驗動物果蠅果蠅具有更多可靶向的組蛋白基因。

“我們想要改變的組蛋白H3基因聚集在果蠅基因組中的一個位置，在簇中沒有其他必需基因，因此它們可以立即被移除并用突變組蛋白H3基因取代，”Penke說。

對于這項新研究，Penke，Duronio和他們的同事使用了他們?nèi)ツ觊_發(fā)的先進的果蠅遺傳平臺，用不允許引發(fā)異染色質(zhì)形成的甲基化的突變體形式取代這些組蛋白H3基因。

第一個驚喜是果蠅突變體在成年之前并未全部死亡; 大約2%幸存下來。在幸存的蒼蠅中，染色體中異染色質(zhì)的跡象急劇下降，特別是在組蛋白H3甲基化蛋白通常濃縮的情況下。此外，盡管人們長期以來一直認為異染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因活性，但UNC的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)突變體中的基因表達基本上沒有變化，即使在DNA的異染色質(zhì)包裝松弛的地區(qū)也是如此。

然而，突變體有一個很大的變化。它們的染色體區(qū)域通常是強異染色的，顯示出轉(zhuǎn)座子活性的跳躍。這些DNA元素 - 其進化起源不明顯但構(gòu)成植物和動物基因組的大部分 - 具有類似病毒的傾向，通過將自己從原始位置剪掉并重新插入基因組中的其他位置來制造自身的拷貝。隨著轉(zhuǎn)座子活性的增加，研究小組發(fā)現(xiàn)一個關(guān)鍵的反轉(zhuǎn)座子防御機制被激活的跡象。也就是說，piRNA轉(zhuǎn)錄物的水平 - 與轉(zhuǎn)座子結(jié)合以阻斷其活性的小RNA分子的前體 - 急劇增加。

盡管轉(zhuǎn)座子在某些情況下被認為對宿主有益，但它們顯然會造成傷害。Duronio，Penke及其同事懷疑果蠅突變體中98%的死亡率和其后存活蒼蠅的高死亡率主要是由于轉(zhuǎn)座子插入基因組并破壞關(guān)鍵基因的影響。

“似乎組蛋白H3甲基化的主要作用是觸發(fā)這種類型的異染色質(zhì)，這是為了防止轉(zhuǎn)座子跳過并擰緊基因組，”Duronio說。

人類組蛋白H3基因與果蠅中的基因非常相似，表明盡管蒼蠅與人類之間存在進化鴻溝，但它們的功能基本上得到了保護。這表明果蠅是研究人類組蛋白功能的良好模型。

更好地了解基因組通常如何從轉(zhuǎn)座子中保護自己應(yīng)該有助于科學(xué)家更好地處理轉(zhuǎn)座子相關(guān)疾病。轉(zhuǎn)座子可以直接觸發(fā)細胞中的癌變化，例如，通過破壞腫瘤抑制基因或通過導(dǎo)致DNA斷裂使大部分染色體不穩(wěn)定。許多其他疾病(包括血友病)的病例與轉(zhuǎn)座子對重要基因的破壞有關(guān)。

“在胚胎和胎兒發(fā)育過程中，通常會有高保真的基因組復(fù)制，這是抑制癌癥和其他疾病的重要機制。通過這些研究，我們了解異染色質(zhì)在這方面的作用， “Duronio說，他也是UNC醫(yī)學(xué)院研究的副主任。

他的實驗室計劃跟進對果蠅組蛋白基因的進一步研究，特別是一組略微不同的組蛋白H3家族基因，這些基因存在于主要群集之外，并且似乎在組成型異染色質(zhì)之外具有作用。